PRC1抑制剂及用其进行治疗的方法技术

本文提供了多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的使用方法，所述疾病包括白血病和其他癌症以及依赖于PRC1的活性的其他疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PRC1抑制剂及用其进行治疗的方法
本文提供了多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的使用方法，所述疾病包括白血病和其他癌症、癌症干细胞以及依赖于PRC1的活性的其他疾病。
技术介绍
新兴证据表明，急性白血病的复发是由白血病干细胞(LSC)的活性引起的(参考文献1-3；以引用的方式整体并入本文)。白血病干细胞或白血病起始细胞代表罕见的能够自我更新、增殖和分化为恶性胚细胞的细胞群。与祖细胞或胚细胞相比时，LSC对化学疗法的抵抗力强得多(参考文献1，2；以引用的方式整体并入本文)，并且迫切需要靶向LSC的新型药理剂。多梳抑制复合物1(PRC1)在干细胞活性的调节中起关键作用。通过阻断RING1B-BMI1E3连接酶来抑制PRC1活性的化合物具有选择性靶向白血病干细胞以及一般的癌症干细胞的潜力。
技术实现思路
本文提供了多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的使用方法，所述疾病包括白血病和其他癌症以及依赖于PRC1的活性的其他疾病。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(I)：其中R1为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链等)、环烷基或取代的环烷基；其中R3为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；其中R4为羧酸(例如，COOH、CH2COOH等)、醇、四唑、酯、酰胺、磺酰胺、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；并且其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-OH、NH2、环烷基、取代的环烷基、酰胺。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4为表A的化合物中描绘的任何对应取代基。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(II)：其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；其中A、A′、E和E′独立地选自环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基环(例如，表1的环、苯环等)，所述环连接以形成任何合适的双环系统(AA′和EE′)，诸如表2的双环系统，任何合适的三环通过将表1的环(或苯环)与表2的双环组合而制成；其中RA1-5、RA′1-5、RE1-5和RE′1-5可不存在或存在，可位于双环系统上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物176-180)、-(CH2)0-5CONHR6(例如化合物198-200))、-NH2、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0-6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-SH、-CN、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、杂芳基(例如，四唑、三唑、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩等)或表1的任何合适的环；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如，四唑、三唑、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(III)：其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；其中RA1-3、RA′1-3、RE1-3和RE′1-3可不存在或存在，可位于双环系统上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物17本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PRC1抑制剂，其包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180607 US 62/681,9891.一种PRC1抑制剂，其包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。


2.如权利要求1所述的PRC1抑制剂，其包含式(I)：



其中R1为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链等)、环烷基或取代的环烷基；
其中R3为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；其中R4为羧酸(例如，COOH、CH2COOH等)、醇、四唑、酯、酰胺、磺酰胺、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；并且
其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-OH、NH2、环烷基、取代的环烷基、酰胺。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4为表A的化合物中描绘的任何对应取代基。


3.如权利要求2所述的PRC1抑制剂，其以任何合适的组合包含展现出表A的化合物中的一个或多个的取代基的吡咯、呋喃或噻吩环。


4.如权利要求3所述的PRC1抑制剂，其包含表A的化合物。


5.如权利要求1所述的PRC1抑制剂，其包含式(II)：



其中A、A'、E和E'独立地选自环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基环(例如表1的环，苯环等)，所述环连接以形成任何合适的双环系统(AA'和EE')，例如表2的双环系统，任何合适的三环通过将表1的环(或苯环)与表2的双环组合而制得；
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；
其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；
其中X为NH、NR5、O或S；
其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；
其中RA1-5、RA′1-5、RE1-5和RE′1-5可不存在或存在，可位于所述双环系统上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物176-180)、-(CH2)0-5CONHR6(例如化合物198-200))、-NH2、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0-6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-SH、-CN、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、杂芳基(例如，四唑、三唑、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩等)或表1的任何合适的环；并且
其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如，四唑、三唑、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等。


6.如权利要求5所述的PRC1抑制剂，其中A、A′、E和E′独立地选自表1的环。


7.如权利要求5所述的PRC1抑制剂，其中AA′和EE′独立地选自表2的双环系统。


8.如权利要求1所述的PRC1抑制剂，其包含式(III)：

【专利技术属性】
技术研发人员：T·西尔皮茨基，J·格伦贝卡，W·英，Y·姚，F·格雷，Q·赵，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US