一种抗CEACAM5人源化抗体、其缀合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种抗CEACAM5人源化抗体、其缀合物及其用途，属于生物医药领域。本发明专利技术抗体包括重链和轻链，重链包含三个CDR区，重链的三个CDR区分别具有如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列；轻链包含三个CDR区，轻链的三个CDR区分别具有如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列。抗体与CEACAM5亲和力强；裸抗体通过连接子与治疗剂偶联后的三种ADC与CEACAM5的亲和力与裸抗体相似。本发明专利技术可用于靶向抑制CEACAM5表达阳性的肿瘤细胞的增殖，进而用于制备治疗或预防结直肠癌、胰腺癌的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种抗CEACAM5人源化抗体、其缀合物及其用途
本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一种抗CEACAM5人源化抗体、其缀合物及其用途。
技术介绍
CEACAM5（CarcinoembryonicAntigen，简写为CEA，又叫CD66e）是一种分子量约180kDa的酸性糖蛋白，是免疫球蛋白超家族的一名成员，含有经由糖基磷脂酰肌醇锚与细胞膜连接的7个结构域。CEACAM5主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，参与癌细胞侵袭和转移的细胞间粘附，是一种较广谱的肿瘤标志物。单克隆抗体治疗因具有靶点特异性高、副作用低等特点，受到越来越多的关注，但是单独使用，其疗效比较有限。抗体药物缀合物属于一类新型抗癌生物导弹药物，是由三部分组成的：抗体，连接子，细胞毒素。通过化学偶联将单克隆抗体与细胞毒素偶联后，抗体药物缀合物利用单克隆抗体的靶向性，特异性地识别癌细胞表面的受体，并与受体结合，然后进入到细胞内部，利用细胞内的蛋白酶释放细胞毒物，阻止癌细胞增殖与杀灭癌细胞。抗体药物偶联技术使小分子药物与生物蛋白融为一体，兼具二者之长，极大增强了药效，并减少毒副作用，成为新一代治疗药物。目前，已经有10个抗体药物缀合物获得FDA批准上市，分别为靶向CD33的吉妥珠单抗偶联物（gemtuzumabozogamicin）、靶向CD30的本妥昔单抗偶联物（brentuximabvedotin）、靶向HER2的恩美曲妥珠单抗（trastuzumabemtansine）、靶向HER2的曲妥珠单抗偶联物（trastuzumabderuxtecan）、靶向CD22的moxetumomabpasudotox和奥英妥珠单抗（inotuzumabozogamicin）、靶向CD79b的泊洛妥珠单抗偶联物（polatuzumabvedotin）、靶向Nectin-4的enfortumabvedotin、靶向TROP-2的sacituzumabgovitecan和靶向BCMA的belantamabmafodotin。IMMU-130是一款靶向CEACAM5的抗体缀合物，又名为labetuzumabgovitecan，由Immunomedics公司研发，它是由一种抗CEACAM5的单克隆抗体，通过可裂解的连接子CL2与拓扑异构酶I的抑制剂SN-38（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin）偶联获得。目前，IMMU-130正在进行临床研究。在一项完成的结直肠癌I/II期临床试验中，IMMU-130显示了可控的安全性和一定的有效性。86名患者被分成四组：8mg/kg组，每周用药一次；10mg/kg组，每周用药一次；4mg/kg组，每周用药二次；6mg/kg组，每周用药二次。药物治疗后，38%的患者肿瘤和血浆癌胚抗原降低；1名患者获得部分缓解，持续时间为2年；42名患者总体上病情稳定；中位无进展生存期和总生存期分别为3.6个月和6.9个月。药物的主要毒性（3级）分别为中性粒细胞减少症（16%）、白细胞减少症（11%）、贫血（9%）和腹泻（7%）。药物的平均半衰期为16.5小时，并且未检测到抗药物抗体。本领域中仍然需要开发具有更加优越性质的抗CEACAM5抗体以及包含该抗体的抗体药物缀合物。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术提供了一种抗CEACAM5人源化抗体、其缀合物及其用途。本专利技术提供的抗体为一种新型的靶向CEACAM5的抗体，所述抗体通过连接子连接治疗剂得到的缀合物可用于抑制CEACAM5表达阳性的肿瘤细胞的增殖。本专利技术的技术方案为：本专利技术的第一方面，一种抗CEACAM5人源化抗体，包括重链和轻链，所述重链包含三个CDR区，重链的三个CDR区分别具有如SEQIDNO.1、SEQIDNO.2和SEQIDNO.3所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列；所述轻链包含三个CDR区，轻链的三个CDR区分别具有如SEQIDNO.4、SEQIDNO.5和SEQIDNO.6所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述重链包含重链可变区，所述轻链包含轻链可变区；所述重链可变区具有如SEQIDNO.7所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列；所述轻链可变区具有如SEQIDNO.8所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述重链具有如SEQIDNO.9所示的氨基酸序列；所述轻链具有如SEQIDNO.10所示氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗CEACAM5抗体是分离的功能性片段。在一些实施方案中，所述抗CEACAM5抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗CEACAM5抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗CEACAM5抗体是IgG1抗体。本专利技术的第二方面，包含所述抗CEACAM5抗体的缀合物，所述缀合物的表达式为：mAb-(X-Y)n；其中，mAb为所述抗CEACAM5抗体；X为连接子；Y为治疗剂；n为≤8的正整数；所述治疗剂与抗CEACAM5抗体通过连接子偶联。该缀合物为所述抗CEACAM5抗体偶联一个或更多个治疗剂。在一些实施方案中，所述连接子选自马来酰亚氨基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苯甲氧羰基（mc-vc-pAB）或马来酰亚氨基己酰基（mc）。在一些实施方案中，所述连接子与抗CEACAM5抗体通过巯基连接。在一些实施方案中，所述治疗剂为细胞毒性药物（如，抗代谢药、抗肿瘤抗生素、生物碱）、免疫增强剂或放射性同位素。优选地，所述治疗剂选自美登素类抗体药或海兔毒素肽及其衍生物。更优选地，所述治疗剂选自单甲基耳抑素肽E（MMAE）或单甲基耳抑素肽F（MMAF）。本专利技术的第三方面，包含所述缀合物的药物组合物，由所述缀合物以及药用载体组成。本专利技术的第四方面，所述抗体、所述缀合物或所述药物组合物在制备治疗或预防CEACAM5阳性恶性肿瘤的药物中的用途。作为优选，所述恶性肿瘤为结直肠癌或胰腺癌。本专利技术的有益效果为：本专利技术的抗CEACAM5抗体与CEACAM5亲和力强；而且本专利技术抗体通过连接子与治疗剂偶联后得到的三种ADC与CEACAM5的亲和力与裸抗体相似。本专利技术的ADC可用于抑制CEACAM5表达阳性的肿瘤细胞的增殖。通过实验验证，本专利技术的ADC对人结直肠癌LS174T细胞、人胰腺癌CaPan1细胞的增殖抑制效果显著，可用于制备治疗或预防结直肠癌、胰腺癌的药物，具有非常好的应用前景。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗CEACAM5人源化抗体，包括重链和轻链，其特征在于：所述重链包含三个CDR区，重链的三个CDR区分别具有如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列；/n所述轻链包含三个CDR区，轻链的三个CDR区分别具有如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列。/n

【技术特征摘要】
1.一种抗CEACAM5人源化抗体，包括重链和轻链，其特征在于：所述重链包含三个CDR区，重链的三个CDR区分别具有如SEQIDNO.1、SEQIDNO.2和SEQIDNO.3所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列；
所述轻链包含三个CDR区，轻链的三个CDR区分别具有如SEQIDNO.4、SEQIDNO.5和SEQIDNO.6所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列。


2.如权利要求1所述抗CEACAM5人源化抗体，其特征在于：所述重链包含重链可变区，所述轻链包含轻链可变区；
所述重链可变区具有如SEQIDNO.7所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列；
所述轻链可变区具有如SEQIDNO.8所示的氨基酸序列或者与其具有至少80％序列同一性的序列。


3.如权利要求1或2所述抗CEACAM5人源化抗体，其特征在于：所述重链具有如SEQIDNO.9所示的氨基酸序列；所述轻链具有如SEQIDNO.10所示氨基酸序列。


4.包含如权利要求1所述抗CEAC...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚雪英，李乐涵，
申请(专利权)人：姚雪英，
类型：发明
国别省市：山东;37