选择性组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制备方法技术

一种式I化合物

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制备方法
技术介绍
US专利7,407,959号公开了下式的化合物，它们是选择性的组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂，且因此可以用于治疗疾病，例如骨关节炎或骨质疏松症。还公开了制备这些化合物的方法。WO2006/017455公开了非对映选择性还原胺化的方法，其中全氟化的酮或缩酮与α-氨基酯反应以形成亚胺金属羧酸盐，其被立体选择性地还原。具体地，公开了4-氟-N-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸二环己基胺盐的合成(参见第18-19页)：WO2012/148555公开了一种酰胺化方法，该方法中连接有[4-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]基团或[4-(4-甲基亚磺酰基苯基)苯基]基团的全氟化氨基酸(例如先前引用的文献中所述的那些)在偶联剂存在下用胺处理得到相应的酰胺。具体地，公开了N-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的合成方法(参见第8-9页)：Isabeletal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20(3),887-892公开了一种可口服生物利用的组织蛋白酶K抑制剂MK-0674的发现。与先前引用的参考文献中所述不同，该化合物的合成是围绕高度官能化的硼酸酯与芳基溴化物或氯化物之间的关键Suzuki偶联步骤进行的：其中Ar尤其包括朝向最终产物的合成途径涉及七个步骤，并重复使用昂贵的钯催化剂。遵循类似的策略，但将Suzuki偶联伴体的反应性基团进行反转，O’Shea,etal.,J.Org.Chem.2009,74(4),1605-1610公开了通过高度官能化的溴化物与芳基硼酸酯的Suzuki偶联对映选择性合成奥达卡替(odanacatib)；通过α-三氟甲基苄基三氟甲磺酸酯的立体选择性亲核取代制备官能化的溴化物。WO2006/133559公开了(1R)-1-(4'-溴代联苯-4-基)-2,2-二氟乙醇和1-{4'-[(1R)-2,2-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙酮(分别参见实施例65和66)，其可能是进行前述提及的引用中公开的部分化学反应所必需的。文献Dolman,etal.,Tetrahedron2006,62,5092-5098公开了一种由三丁基镁(tributylmagnesiate)锂介导的4,4’-二溴代联苯的选择性金属-卤素交换。文献Fujisawa,etal.,Tetrahedron1998,54,4267-4276公开了通过4,4’-二溴联苯的三氟乙酰化制备4-溴-4’-(三氟乙酰基)联苯。WO2013/148554公开了γ-氟代亮氨酸烷基酯的制备和手性拆分的方法，γ-氟代亮氨酸烷基酯也是组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的关键组分，例如在US专利7,407,959号中公开的那些。具体而言，公开了以下化合物的合成：其中X是H2SO4，L-酒石酸，D-BOC脯氨酸，D-(+)-10-樟脑磺酸或N-乙酰基-D-苯基丙氨酸。N1-(1-氰基环丙基)-N2-((1S)-1-{4'-[(1R-2,2-二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺(MK-0674)是具有式Ia结构的口服生物可利用的组织蛋白酶K抑制剂化合物。该化合物的IUPAC名称是(2S)-N-(1-氰基环丙基)-2-[[(1S)-1-[4-[4-[(1R)-2,2-二氟-1-羟基-乙基]苯基]苯基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]-4-氟-4-甲基-戊酰胺。现有技术中该化合物的合成聚焦于使每个苯环单独官能化以及将所得的高度取代的芳族中间体偶联以形成联苯核(参见下面的方案1)。
技术实现思路
申请人已经开发了一种更有利的方法，其中联苯结构已经存在于起始原料中。与已知方法相比，本专利技术的方法具有更少的合成步骤，高的总收率并且不需要昂贵且最终有毒的有机金属催化剂(请参阅下面的方案2)。申请人还发现，反应序列的温度控制可影响反应方案的产率和光学纯度。本专利技术的一个实施方案是一种制备式I化合物的方法，包括将式A化合物与碱和式B化合物反应，以产生式C化合物专利技术详述定义迪安-斯达克(Dean-Stark)装置是指用于从反应器中收集水或其他液体的实验室玻璃器皿的配置。THF是指四氢呋喃。TMEDA表示N,N,N’,N’-四甲基乙烷-1,2-二胺。MTBE是甲基叔丁基醚。NMM是N-甲基吗啉，也称为4-甲基吗啉。HATU是O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐，也称为1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐或六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲(HexafluorophosphateAzabenzotriazoleTetramethylUronium)。DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。烷基锂化合物和有机锂试剂是包含锂碳键的试剂。实例是甲基锂和正丁基锂。DCHA是二环己基胺。抗衡离子是伴随离子物质以维持电中性的离子。酒石酸盐是有机化合物酒石酸(一种二羧酸)的盐或酯。酒石酸根二阴离子的分子式为O-OC-CH(OH)-CH(OH)-COO-或C4H4O62-。硫酸氢盐是硫酸的盐，含有HSO4-基团。在本专利技术的另一个实施方案中，添加到式A化合物中的碱是烷基锂，优选正丁基锂。在可选实施方案中，在低温下将碱加入到式A化合物中，优选低于-70℃下。在可选实施方案中，式B化合物在低温下加入，优选低于-70℃。在另一个实施方案中，本专利技术的方法进一步包括还原式C化合物以生成式D化合物在另一个实施方案中，本专利技术的方法进一步包括将式D化合物与一种或多种碱和式E化合物反应，以产生式F化合物在可选实施方案中，添加到式D化合物中的一种或多种碱包括有机锂试剂，优选甲基锂和正丁基锂。在可选实施方案中，在低温下将甲基锂加入到式D化合物中，优选低于-65℃。在可选实施方案中，在将甲基锂加入到式D化合物中之后，在低温下加入正丁基锂，优选低于-65℃。在另一个实施方案中，该方法进一步包括在还原剂的存在下，将式F化合物与式G化合物反应，其中X-是抗衡离子；以产生式H化合物在可选实施方案中，式G化合物为其中X-是硫酸氢根或酒石酸根，优选酒石酸根。在可选实施方案中，还原剂是Zn(BH4)2。在可选实施方案中，还原是在低温下进行的，优选不高于-5℃。在另一个实施方案中，本专利技术的方法进一步包括在HATU存在下，将式H化合物与式J化合物或其盐反应以生成式I化合物。在可选实施方案中，式H化合物与式J化合物的反应在N,N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180802 EP 18187046.01.一种式I化合物的制备方法，



包括将式A化合物与碱以及式B化合物反应，得到式C化合物


2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱是烷基锂，优选正丁基锂。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的制备方法，其中在低温下将所述碱加入到式A化合物中，优选低于-70℃。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述式B化合物在低温下加入，优选低于-70℃。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其进一步包括还原所述式C化合物以得到式D化合物


6.根据权利要求5所述的制备方法，其进一步包括将所述式D化合物与一种或多种碱以及式E化合物反应，以得到式F化合物


7.根据权利要求6的制备方法，其中所述一种或多种碱包括有机锂试剂，优选甲基锂和正丁基锂。


8.根据权利要求6-7中任一项所述的制备方法，其中在低温下将甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·沃伊特，C·P·A·查塞恩格，H·P·尼德曼，S·维伊特，C·斯彻伊佩斯，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL