乌美溴铵中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种乌美溴铵中间体及其制备方法，包括将异哌啶酸经酯化、缩合、取代、环合和加成等操作后得到目标化合物。与现有制备方法相比，本发明专利技术所得式VII化合物收率高，杂质1含量显著降低，为工业化制备高纯度的乌美溴铵提供了工艺保障，从而保障了药品的用药安全。

【技术实现步骤摘要】
乌美溴铵中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及一种乌美溴铵中间体及其制备方法。
技术介绍
乌美溴铵(UmeclidiniumBromide)，4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，由葛兰素史克(GlaxoGroupLimited)开发，是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺(COPD)疾病的长期维持治疗。CAS号：869113-09-7，结构如下：具体而言，WO2005104745公开了乌美溴铵(UmeclidiniumBromide)具体化合物及其制备方法：试剂和条件：a)1-溴-2-氯乙烷、K2CO3、丙酮；b)LDA、THF；c)PhLi、THF；d)PhCH2OCH2CH2Br、CH3CN/CHCl3。但该方法步骤a)收率低，仅38.6％，且粗品中含有杂质1，需采用色谱柱分离才能得到较纯的中间体产物，且中间体缺乏合适的发色团，不利于反应监控，产物纯化和工程质控受到严峻的考验。WO2011029896A1，WO2016071792A1，CN106810546A，CN105461710A，CN108069956A，CN108558860A，WO2018087561A1公布了其他制备乌美溴铵的替代方法，但并没有解决产生杂质1和反应难以监控的技术问题。因此，减少杂质1的产生，提高中间体收率，同时有利于反应监控，对制备乌美溴铵，保证药品质量至关重要。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种制备乌美溴铵的新方法，该方法通过改变起始原料，不仅减少杂质1的产生，保证药品质量，还提高中间体反应收率，同时便于反应监控，使其适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术提供了制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法，包括由哌啶-4-甲酸(式I)和醇(R-OH)在溶剂中与酸反应制得，其中，R选自-(CH2)mZ(CH2)nAr或-(CH2)nAr；Z选自氧、硫、亚砜或砜；Ar选自芳基或杂环芳基，任选地，进一步被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中一个或多个取代基取代；优选地，Ar选自苯基或萘基，任选地，进一步被卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基中一个或多个取代基取代；m独立地选自2到6的整数；n独立地选自0到6的整数。进一步地，R选自PhO(CH2)2-、PhSO2(CH2)2-或(4-CH3)PhSO2(CH2)2-。进一步地，酸选自二氯亚砜、硫酸或草酰氯中的一种或多种，优选为硫酸。进一步地，溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、C2-4的脂肪族腈类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为甲苯。进一步地，反应在低温下加料，再加热升温，优选加热温度为50-140℃，更优选为110-120℃。进一步地，异哌啶酸(式I)和醇(R-OH)的摩尔比为1:0.8-1:1.6，优选为1:1.2-1:1.5，更优选为1:1.4-1:1.5。进一步地，异哌啶酸(式I)与酸的摩尔比为1:0.05-1:0.5，优选为1:0.12-1:0.5，更优选为1:0.2。本专利技术还提供了(式II)化合物，其中，R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。本专利技术还提供了制备乌美溴铵中间体(式IV)化合物的方法，包括由中间体化合物(式II)和原料(式III)在碱的条件下反应制得，其中，R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。X选自卤素或磺酸酯。进一步地，X选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选X选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选X选自氯或溴。进一步地，反应溶剂选自芳烃或卤代芳烃或硝基芳烃、醚类、环醚类、C2-4的脂肪族腈类或酰胺类中的一种或多种，优选地，溶剂选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、六氟苯、二甲苯、硝基苯、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环、乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。更进一步地，溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，进一步优选地，溶剂选自甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选甲苯。进一步地，中间体化合物(式II)和原料(式III)的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.27:1-1.3:1，进一步优选为0.27:1-0.8:1，更优选为0.8:1。进一步地，碱选自弱亲核性的无机碱或pKa小于等于15弱亲核性的有机碱中的一种或多种，优选地，碱选自碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢铯，磷酸钠，磷酸钾，磷酸铯，DBU，DiPEA，DMAP，2,6-二甲基吡啶或2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或多种，进一步优选地，碱选自碳酸钾，碳酸氢钠，磷酸钾，DBU或DMAP中的一种或多种，更优选为碳酸钾。进一步地，中间体化合物(式II)和碱的摩尔比为0.1:1-1:1，优选为0.2:1-1:1，进一步优选为0.2:1-0.9:1，更优选为0.28:1-0.4:1。本专利技术还提供了(式IV)化合物，其中，R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。本专利技术还提供了制备乌美溴铵中间体(式V)化合物的方法，包括由中间体化合物(式IV)与卤化试剂或磺酰化试剂反应制得，其中，R选自制备乌美溴铵中间体(式II)化合物的方法中对R的定义。Y选自卤素或磺酸酯。进一步地，Y选自氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，优选地，Y选自氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选地，Y选自氯或溴。进一步地，卤化试剂选自二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、N-氯代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，N-碘代丁二酰亚胺或三取代有机磷化合物PR3，其中，R选自C1-6烷基，环烷基，芳基或苄基，优选地，卤化试剂选自二氯亚砜或三溴化磷，更优选为二氯亚砜。进一步地，磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备乌美溴铵中间体式IV化合物的方法，包括由中间体化合物式II和原料式III在碱条件下反应制得，其中，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备乌美溴铵中间体式IV化合物的方法，包括由中间体化合物式II和原料式III在碱条件下反应制得，其中，



R选自-(CH2)mZ(CH2)nAr或-(CH2)nAr；
Z选自氧、硫、亚砜或砜；
Ar选自任选取代的芳基或杂环芳基，任选地，进一步被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基中一个或多个取代基取代；
优选地，Ar选自苯基或萘基，任选地，进一步被卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基中一个或多个取代基取代；
m独立地选自2到6的整数；
n独立地选自0到6的整数；
R优选PhO(CH2)2-、PhSO2(CH2)2-或(4-CH3)PhSO2(CH2)2-，
X选自卤素或磺酸酯，优选氟、氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。


2.根据权利要求1所述的制备乌美溴铵中间体式IV化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式II和原料式III的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.27:1-1.3:1，进一步优选为0.27:1-0.8:1，更优选为0.8:1。


3.一种制备乌美溴铵中间体式V化合物的方法，包括由中间体化合物式IV与卤化试剂或磺酰化试剂反应制得，其中，



R如权利要求1所述，
Y选自卤素或磺酸酯，优选氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、对甲基苯磺酰氧基、1’-咪唑磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，更优选氯、溴、甲基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，进一步优选氯或溴。


4.根据权利要求3所述的制备乌美溴铵中间体式V化合物的方法，其特征在于，卤化试剂选自二氯亚砜、五氯化磷、溴化亚砜、三溴化磷、四氯化碳、四溴化碳、单质碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺或三取代有机磷化合物PR3，其中，R选自C1-6烷基、环烷基、芳基或苄基，优选地，卤化试剂选自二氯亚砜或三溴化磷，更优选为二氯亚砜，磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐或N,N'-硫酰二咪唑，优选为甲磺酰氯。


5.根据权利要求3所述的制备乌美溴铵中间体式V化合物的方法，其特征在于，中间体化合物式IV与卤化试剂或磺酰化试剂的摩尔比为0.2:1-1.5:1，优选为0.2:1-1:1，进一步优选为0.3:1-0.6:1，更优选为0.6:1。


6.一种制备乌美溴铵中间体II化合物的方法，包括由式I所示的异哌啶酸和醇在溶剂中与酸反应制得，其中，



R如权利要求1所述。

【专利技术属性】
技术研发人员：高彪，游军辉，陈一宁，郭彦良，张小兵，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32