一种反苯环丙胺中间体的合成方法技术

本发明专利技术适用医药合成技术领域，提供一种反苯环丙胺中间体的合成方法,将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物I；将化合物I在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物II；将化合物II在DIAD以及三苯基膦的作用下，生成化合物III；将化合物III在锌粉或铁粉的作用下，生成反苯环丙胺中间体；该合成方法所用原料安全且成本低廉，在反应成本降低的同时，产率和选择性都极高，在合成手性醇过程中无需使用昂贵的手性噁唑硼烷，有毒的硼烷二甲基硫醚化合物，只需成本低廉的金属前体与配体，并且以小当量催化剂完成催化，具有极高的工业化价值，满足市场的需求。

【技术实现步骤摘要】
一种反苯环丙胺中间体的合成方法
本专利技术属于医药合成
，尤其涉及一种反苯环丙胺中间体的合成方法。
技术介绍
反苯环丙胺中间体是合成替卡格雷过程中极其重要的中间体，替卡格雷作为当前具有选择性的小分子抗凝血药，其能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。然而，现有技术中针对反苯环丙胺中间体的制备研究较少，都需要使用到昂贵的手性噁唑硼烷以及有毒的硼烷二甲基硫醚化合物等，并且操作步骤过于繁琐、产率较低，造成原料浪费大。
技术实现思路
本专利技术实施例提供一种反苯环丙胺中间体的合成方法，旨在解决现有技术中反苯环丙胺中间体的制备研究都需要使用到昂贵的手性噁唑硼烷以及有毒的硼烷二甲基硫醚化合物等，并且操作步骤过于繁琐、产率较低，造成原料浪费大的问题。本专利技术实施例是这样实现的，一种反苯环丙胺中间体的合成方法，包括：将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物I；将化合物I在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物II，反应如下：将化合物II在DIAD以及三苯基膦的作用下，生成化合物III，反应如下：将化合物III在锌粉或铁粉的作用下，生成反苯环丙胺中间体，反应如下：其中，上述R1、R2均选自F、Cl、Br、I、CH3、H、CH3O、Ph、C(CH3)3中的一种；上述R3选自Cl、Br中的一种。本专利技术实施例提供的反苯环丙胺中间体的合成方法，工艺步骤简单，不仅改进了合成路线，且所用原料安全且成本低廉，在反应成本大大降低的同时，产率和选择性都极高，在合成手性醇过程中无需使用昂贵的手性噁唑硼烷，有毒的硼烷二甲基硫醚化合物，只需成本低廉的金属前体与配体，并且以小当量催化剂完成催化，可以达到99％的产率与95.5％ee值，具有原子经济性高，环境友好的特点，具有极高的工业化价值，满足市场的需求。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。在本专利技术实施例中，反苯环丙胺中间体的合成方法，包括：将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物I；将化合物I在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物II，反应如下：将化合物II在DIAD以及三苯基膦的作用下，生成化合物III，反应如下：将化合物III在锌粉或铁粉的作用下，生成反苯环丙胺中间体，反应如下：其中，上述R1、R2均选自F、Cl、Br、I、CH3、H、CH3O、Ph、C(CH3)3中的一种；上述R3选自Cl、Br中的一种。在本专利技术实施例中，化合物I可以为1-芳基-3-硝基-丙-1-酮；对应化合物II可以为(1R)-1-芳基-3-硝基-丙-1-醇；对应化合物III可以为(1S,2R)-2-芳基-1-硝基环丙烷。在本专利技术实施例中，上述取代芳香酮或多取代芳香酮的合成方法为：将苯基化合物与酰卤化合物进行傅克酰基化反应，合成取代芳香酮或多取代芳香酮，反应如下：其中，上述R1、R2均选自F、Cl、Br、I、CH3、H、CH3O、Ph、C(CH3)3中的一种；上述R3选自Cl、Br中的一种；具体地，底物苯基化合物可选自苯、氟苯、氯苯、溴苯、碘苯、甲苯、甲氧基苯、叔丁基苯、苯基苯中的一种，取代位为对位。另外，经本专利技术实施例实验证明，甲苯反应后得到除这些外，还适用于得到1，2-二氟苯(化学方程式)，产率可达到99％。另外，上述傅克酰基化反应不怕氧，可以在空气中反应，但该反应怕水，需保持实验环境干燥，温度范围为0℃到45℃，当以1，2-二氟苯为例，经本专利技术实验表明，反应温度优选为38℃，室温或45℃也可以，反应时间控制在1h到30h内，当反应时间达到24h以上时，即可以保证获得较好的产率。另外，上述将苯基化合物与酰卤化合物进行傅克酰基化反应，合成取代芳香酮或多取代芳香酮的步骤具体可以为：将苯基化合物，三氯化铝溶于二氯甲烷，室温下缓慢滴加酰氯，继续进行搅拌反应，TLC监测。其中，上述二氯甲烷为最常用溶剂，也可以用二硫化碳；当底物为苯和甲苯时，还可以直接用底物做溶剂。其中，除酰氯外，还可以使用相对应的酸酐代替酰氯，也可以使用酰溴代替酰氯，以酰氯为优选。同时，位于脂肪链上的氯原子可以用溴原子代替如但以原有酰氯为优选。在本专利技术实施例中，上述将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物I的步骤中，所用反应溶剂为丙酮、乙醇、乙腈中的一种；碘化钠用1mol％到5mol％都可以，优选2mol％，经本专利技术实验表明：碘化钠在该步中起到非常重要的作用，若不加碘化钠进行催化，反应效率大大降低且存在反应不完全，生成副产物的情况。另外，该取代反应不怕氧，反应温度优选为室温到50℃，一般室温较好。反应时间优选为20h到36h，当反应时间大于24h时，即可得到很好的产率，因此可以在超过20h后用TLC监测。另外，产物(化合物I)遇到偏碱性的环境时就会掉硝基，需注意避开碱性环境。在本专利技术实施例中，上述将化合物I在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物II的步骤中，金属前体为一水合醋酸铜或者无水醋酸铜；其中，醋酸铜当量为3mol％到5mol％，至少3mol％的当量，否则活性会大大降低，且经本专利技术实验证明，当采用金属前体为一水合醋酸铜时，所得产物ee值较高，当用无水醋酸铜代替金属前体时，其ee值会降低约2％；另外，所用配体为SegPhos或者BINAP，当采用配体为SegPhos时，所得产物ee值较高，当用BINAP代替配体时，催化速率不变，但其ee值会降低约4％。配体的当量也会对反应有影响，当SegPhos的当量为1mol％时，24个小时就能反应完，达到3mol％时，在4个小时内就能反应完，从节约成本考虑，0.3mol％，36h即可。另外，所述铜氢催化反应中催化剂为PhSiH3、PMHS以及Ph2SiH2中的一种，PhSiH3只加一个当量即可，若使用PMHS时，PMHS应加4个当量以上(8个当量最好)，且金属前体与配体至少都要3mol％，且只能在室温下反应，反应在24h到36h，ee值也会比原来的体系降低约7％。使用Ph2SiH2应加两个当量以上，且在0℃进行，ee值约降低3％，产率约降低20％。但总的来说，优选苯硅烷(PhSiH3)。在本专利技术实施例中，铜氢催化反应中化合物I与催化剂的摩尔用量比为30～400：1，其中，从经济与催化效率共同考虑的结果看300：1较本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，包括：/n将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物I；/n

【技术特征摘要】
1.一种反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，包括：
将取代芳香酮或多取代芳香酮在亚硝酸钠、碘化钠以及反应溶剂的作用下发生取代反应，合成化合物I；



将化合物I在金属前体、配体以及催化剂的作用下进行铜氢催化反应，生成化合物II，反应如下：



将化合物II在DIAD以及三苯基膦的作用下，生成化合物III，反应如下：



将化合物III在锌粉或铁粉的作用下，生成反苯环丙胺中间体，反应如下：



其中，上述R1、R2均选自F、Cl、Br、I、CH3、H、CH3O、Ph、C(CH3)3中的一种；上述R3选自Cl、Br中的一种。


2.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述取代芳香酮或多取代芳香酮的合成方法为：
将苯基化合物与酰卤化合物进行傅克酰基化反应，合成取代芳香酮或多取代芳香酮，反应如下：



其中，上述R1、R2均选自F、Cl、Br、I、CH3、H、CH3O、Ph以及C(CH3)3中的一种；上述R3选自Cl、Br中的一种。


3.如权利要求1所述的反苯环丙胺中间体的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为丙酮、乙醇、乙腈中的一种。


4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵金辉，郑勇鹏，王百贵，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44