一种艾日布林中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种艾日布林中间体的制备方法，具体涉及制备艾日布林关键中间体ERB-2，ERB和化合物P1；在制备化合物ERB-2过程中溶将化合物ERB-6中的羟基先用MMTr保护，在B片段合成过程中提前引入羟基保护基Pv，最后采用Ambelyst-15酸性离子交换树脂脱去MMTr，得到化合物ERB-2，该反应路线新颖，反应效率显著提高；在制备化合物P1过程中创造性的在反应体系中添加合适量的Mn粉，并且结合使用Cr

【技术实现步骤摘要】
一种艾日布林中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种艾日布林中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]软海绵素B(Halichondrin B)是1986年日本科学家Hirata和Uemura从海绵Halichondria okadai中分离出了的一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物，具有极强的体外抗肿瘤活性。软海绵素B的分子结构非常复杂，包含32个手性中心，有超过40亿个异构体，合成难度非常大。艾日布林是halichondrin B的衍生物，是一种微管蛋白抑制剂，WO9965894首次公开了艾日布林的结构及合成方法。2010年11月15日，FDA批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者。
[0003]艾日布林分子结构中含有19个手性中心，合成非常困难，化合物ERB和化合物P1是合成艾日布林的重要中间体。
[0004][0005]Phillips等公开了如下一种ERB的制备方法，该方法反应过程中需要用到手性钌试剂和重氮甲烷，存在成本过高和安全风险问题，由化合物19经过五步反应制备ERB，总收率仅37.6％，其中，由化合物20制备化合物21的收率仅有52％(d.r.＝6:1)(参见Angew.Chem.Ind.Ed.,2009,48,2346-2350.)；
[0006][0007][0008]WO9317690A1中公开了一种ERB的制备方法，该方法反应过程中需要用到酮磷酸酯碘代化物和NaH，反应需要严格在无水条件下进行，反应条件苛刻，所用到的NaH易爆炸，大规模生产时，存在很大的安全隐患。并且最后一步还原反应过程中需要用到的CuH[P(C6H6)3]6没有常规供应商，成本高。
[0009]中国专利CN1216051C公开了35位碳以MPM(甲氧基苯硫基甲基)保护的片段A与片段B拼接，再与片段C拼接。
[0010][0011]上述方法中，片段A和B拼接后，得到C27非对映体混合物，比例约为3:1，混合物通过多次分离纯化，以片段B计，A与B拼接反应的收率仅33.6％。并且B片段制备路线长，MPM基团离去后与片段C拼接，而MPM的基团离去需要多次转化，步骤繁琐，收率低。
[0012]中国专利CN104876896A公开了35位碳以苯磺酰基保护的片段A与片段B拼接，再与片段C拼接。
[0013][0014]上述方法中，片段A和B拼接时，需要加入3.55当量手性配体和3.55当量CrCl2，以片段B计，拼接反应的收率59.2％，然后再与片段C拼接，制备艾日布林的总收率仍然较低，反应过程中需要使用大量铬试剂并且纯化方法繁琐，其中B片段需要多步反应，反应路线长，总体收率较低，反应过程手性中心的选择性低，不适合工业化生产。
[0015]本领域仍然需要开发新的方法以优化艾日布林中间体的制备方法。

技术实现思路

[0016]针对现有技术存在的上述制备艾日布林以及其中间ERB和P1存在的缺点，本专利技术提供了一种全新的ERB-2以及艾日布林中间体P1的制备方法。
[0017]首先，本专利技术提供了一种化合物ERB2的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0018][0019](1)由化合物ERB-6用羟基保护基R1保护，转化成化合物ERB-5a；
[0020](2)由化合物ERB-5a选择性脱去TBDPS，转化成化合物ERB-4a；
[0021](3)由化合物ERB-4a选择性脱去羟基保护基Pv，转化成化合物ERB-3a；
[0022](4)由化合物ERB-3a选择性脱去羟基保护基R1，转化成化合物ERB-2；
[0023]优选的，步骤(1)反应在吡啶中进行；
[0024]步骤(2)以THF为溶剂，通过TBA催化，选择性脱去TBDPS；
[0025]步骤(3)反应是在特戊酰氯/DMAP条件下进行；
[0026]步骤(4)采用Ambelyst-15酸性离子交换树脂脱去化合物ERB-3a结构中羟基保护基MMTr；其中Ambelyst-15酸性离子交换树脂与ERB-3a的重量比为1:0.8～1.2，优选的反应溶剂为MeOH，DCM，异丙醇或其混合液。
[0027]步骤(2)将ERB-5a溶于合适的溶剂(优选无水四氢呋喃)中，在室温且氮气氛围下，在搅拌条件下加入四丁基氟化铵，反应。反应结束后加入升饱和氯化铵水溶液，用甲叔醚萃取；分离有机相，得到ERB-4a；
[0028]步骤(3)将ERB-4a和DMAP溶解在二氯甲烷中，冰水冷却反应体系到0～5℃，接着向体系中滴加特戊酰氯，滴加完毕后恢复到室温，搅拌；反应完成后加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液，分液后有机相再用用食盐水洗涤，浓缩后，通过柱层析得到ERB-3a。
[0029]步骤(4)将ERB-3a溶解在合适的溶剂(例如THF或二氯甲烷)中，冷至-5℃～5℃，搅拌下向其中滴加Ambelyst-15酸性离子交换树脂，搅拌，反应结束，过滤，分离得到ERB-2，过滤回收离子树脂活化后循环使用。
[0030]另一方面，本专利技术还提供了一种艾日布林中间体P1的制备方法，包括，
[0031](1)采用本专利技术前述方法制备化合物ERB-2，
[0032](2)将化合物ERB-2通过氧化反应制备ERB-1：
[0033][0034](3)将ERB-1与ERP反应，得到化合物ERB：
[0035][0036](4)将ERB与化合物A通过NHK反应制备化合物P1：
[0037][0038]上述化合物P1的制备方法中，优选的，步骤(2)所述氧化反应所用氧化剂为Dess-Martin试剂或Swern试剂；例如，将ERB-2溶解在二氯甲烷中，冷至-5℃～5℃，搅拌下向其中分批加入Dess-Martin试剂，反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，分离有机相，纯化后得到化合物ERB-1；
[0039]进一步的优选，步骤(3)向所述反应体系中加入配体A或B，和酞菁钴，Cr
3+
，1,8-双二甲氨基萘，酞菁钴锰粉和二氯二茂锆，所述Cr
3+
但选自CrCl3或CrBr3，其中ERB-1与锰粉的摩尔比为1:0.8～1.2，ERB-1与配体A或B的摩尔比为1:0.1～0.2，ERB-1与Cr
3+
的摩尔比为1:0.1～0.2。
[0040][0041]更优选的，上述反应，先将配体和酞菁钴加入反应瓶，向其中加入1,8-双二甲氨基萘，无水氯化铬)和无水乙二醇二甲醚，反应混合物在手套箱中搅拌室温反应，接着加入无水氯化锂，锰粉和二氯二茂锆，最后加入ERB-1和ERP，反应物在手套箱中搅拌，20℃～25℃反应，反应结束后向其中加入硅藻土，搅拌，过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体分离纯化得到ERB。
[0042]上述方法新手性中心的选择性非常高，例如可以达到d.r.＝8:1优选d.r.＝20：1以及以上，更优d.r.＝本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物ERB2的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)由化合物ERB-6用羟基保护基R1保护，转化成化合物ERB-5a；(2)由化合物ERB-5a选择性脱去TBDPS，转化成化合物ERB-4a；(3)由化合物ERB-4a选择性脱去羟基保护基Pv，转化成化合物ERB-3a；(4)由化合物ERB-3a选择性脱去羟基保护基R1，转化成化合物ERB-2。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)反应在吡啶中进行；步骤(2)以THF为溶剂，通过TBA催化，选择性脱去TBDPS；步骤(3)反应是在特戊酰氯/DMAP条件下进行；步骤(4)采用Ambelyst-15酸性离子交换树脂脱去化合物ERB-3a结构中羟基保护基MMTr；其中Ambelyst-15酸性离子交换树脂与ERB-3a的重量比为1:0.8～1.2。3.一种艾日布林中间体P1的制备方法，其特征在于，包括，(1)采用权利要求1～2任一项所述方法制备化合物ERB-2，(2)将化合物ERB-2通过氧化反应制备ERB-1：(3)将ERB-1与ERP反应，得到化合物ERB：
(4)将ERB与化合物A通过NHK反应制备化合物P1：4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤(2)所述氧化反应所用氧化剂为Dess-Martin试剂或Swern试剂；步骤(3)反应过程中使用如下配体A或配体B：优选，步骤(3)向所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐安佗，周宁，张晓光，
申请(专利权)人：南通诺泰生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：