杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为P2X3抑制剂在治疗P2X3受体功能障碍疾病中的用途，特别是在治疗神经源性疾病的用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种杂环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]P2X受体(P2X receptors)或称为P2X嘌呤受体(P2X purinoreceptor)是一个阳离子渗透型ATP配体门控离子通道家族，能同细胞外的ATP结合。P2X受体具有七个亚基，以同源三聚体或异源三聚体的形式存在，主要表达于神经系统的神经末梢(突触前和突触后)，调节突触传递。P2X3受体是P2X家族成员之一，是感受上呼吸道刺激和触发咳嗽反射的关键感觉受体，被认为在特定感觉神经的致敏(sensitisation)中发挥了关键作用，参与疼痛和咳嗽，并参与骨癌痛的感知，阻断P2X3可以抑制咳嗽的信号刺激。
[0003]咳嗽是机体的防御性神经反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者等工作、生活和社会活动造成严重影响。咳嗽分为急性、亚急性、慢性咳嗽。慢性咳嗽(Chronic cough)为咳嗽时间>8周，以咳嗽为主要或唯一症状者，胸部影像学检查肺内无明显病变。慢性咳嗽一直被认为是各种疾病的后果，如哮喘/嗜酸性支气管炎、鼻炎和胃食管反酸病。然而，最近的证据表明，慢性咳嗽是一种临床症状，具有独特的内在病理生理学特征的神经过敏。不明原因慢性咳嗽或特发性咳嗽，此类以慢性刺激性干咳为主要表现，对外界刺激较敏感，普遍存在咳嗽高敏感性，咳嗽高敏感性是其生理病理机制。咳嗽相关传入神经异常可能是难治性或原因不明的慢性咳嗽的原因。慢性咳嗽可引起心血管、消化、神经、泌尿、肌肉骨骼等多个系统的并发症，如尿失禁、晕厥、失眠、焦虑等。
[0004]基于咳嗽高敏综合症的病理生理学特征，治疗应以降低咳嗽敏感性为目的。目前治疗选择有限，包括药物治疗手段和非药物治疗手段。临床研究结果显示神经调节因子类药物加巴喷丁治疗有效，其他药物如阿米替林，巴氯芬、卡马西平、普瑞巴林等亦可选用。严重咳嗽可适当给予镇咳治疗，镇咳药物主要分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药。中枢性镇咳药物分为依赖性镇咳药(吗啡类生物碱及其衍生物)和非依赖性镇咳药(人工合成的右美沙芬和喷托维林)，前者具有成瘾性和麻醉性等副作用，后者临床应用十分广泛。外周性镇咳药也称为末梢镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中的某一环节而起到镇咳作用，包括局部麻醉药(那可丁、苯佐那酯)和黏膜防护剂(苯丙哌林和莫吉司坦)。
[0005]目前，市场上尚未有已批准上市的P2X3受体拮抗剂小分子药物。现在处在临床阶段的P2X3受体拮抗剂药物有默克(Merck&Co)的MK-7264，其用于治疗、疼痛和肺纤维化等疾病，其对P2X3/P2X2/3选择性低，安全性好但具有味觉丧失等副作用，目前适应症慢性咳嗽已经入临床III期研究。贝勒斯健康(Bellus Health)的BLU5937，具有较高的选择性，且在I期临床试验中未出现味觉等副作用；2020年7月6日，贝勒斯健康公布了BLU-5937的2期RELIEF试验在难治性慢性咳嗽患者中的主要研究结果：在II期临床研究中，RELIEF试验在任何剂量下均未达到安慰剂调整后咳嗽频率降低的主要终点的统计学意义。但耐受性良好，在所有剂量水平上，包括味觉改变和部分味觉丧失在内的味觉效应均很少见，并且本质
上大多是温和的，没有患者报告味觉完全丧失。另外，拜耳(Bayer)的BAY-1817080和Shionogi公司的S-600918，适应症慢性咳嗽目前处在临床I/II期。因此，迫切需要开发安全性好、非成瘾麻醉性、具有高选择性的P2X3受体抑制剂药物用于治疗慢性咳嗽等疾病，以满足巨大的市场需求。
[0006]本专利技术实施例化合物与贝勒斯健康的BLU5937相比，具有更好的肝微粒体稳定性和更小的味觉副作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
[0008][0009]其中：
[0010]L1和L2各自独立的选自键、-(CH2)
n1-、-(CH2)
n1
NR
aa
(CR
bb
R
cc
)
n2-、-(CH2)
n1
C(O)NR
aa-、-(CR
aa
R
bb
)
n1
O(CH2)
n2-、-(CR
aa
R
bb
)
n1
(CH2)
n2
O-、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)-、-(CH2)
n1
(CR
aa
R
bb
)
n2-、-(CH2)
n1
O(CR
aa
R
bb
)
n2-、-(CR
aa
R
bb
)
n1
S(CH2)
n2-、-(CH2)
n1
S(CR
aa
R
bb
)
n2-、-(CR
aa
R
bb
)
n1
(CH2)
n2
NR
cc-、-(CH2)
n1
C(O)(CR
aa
R
bb
)
n2-、-(CH2)
n1
P(O)R
aa-、-(CH2)
n1
S(O)
n2-、-(CH2)
n1
S(O)
n2
NR
aa-或-(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
n2-；
[0011]环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0012]环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0013]环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0014]R
a
选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)
n1
R
aa
、-(CH2)
n1
OR
aa
、-(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、-(CH2)
n1
OR
aa
、-(CH2)
n1
SR
aa
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)OR
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
CH＝CH(CH2)
n1
R
aa
、-CH＝CH(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、-CH＝CH(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或-CH＝CH(CH2)
n1
NR
aa
C(O)NR
bb
R
cc
，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
aa
、R
bb
和R
cc
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；或者，R
aa
、R
bb
和R
cc
中任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；x为0～6的整数；y为0～6的整数；z为0～6的整数；n1为0、1、2或3；且n2为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基或5-14元杂芳基；优选C
6-14
芳基或5-14元杂芳基，更优选苯基、苯并5-8元含氮杂环基、苯并5-8元含氮杂芳基，进一步选自如下基团：3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环C选自C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基或5-14元杂芳基；优选C
3-8
环烷基、3-8元杂环基、C
6-10
芳基或5-10元杂芳基，更优选环丁基、哌啶基、苯基、吡啶基或吗啉基，进一步选自如下基团：4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
a
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、卤代C
1-6
烷氧基、C
1-6
羟烷基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)
n1
R
aa
、-(CH2)
n1
OR
aa
、-(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、-(CH2)
n1
OR
aa
、-(CH2)
n1
SR
aa
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
、-C(R
aa
R
bb
)
n1
(CH2)
n2
OR
cc
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)OR
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)NR
bb
R
cc
、-(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、-NR
aa
(CH2)
n1
R
bb
、-(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、-(CH2)
n1
C(O)R
aa
、-OC(R
aa
R
bb
)
n1
(CH2)
n2
R
cc
、-(CH2)
n1
S(O)
n2
R
aa
或-(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
n2
R
bb
，所述的氨基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
羟烷基、氰基取代的C
1-6
烷基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基和5-14元杂芳基中的
一个或多个取代基所取代；优选氢、氧代基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、-(CH2)
n1
SR
aa
、-(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
或-C(R
aa
R
bb
)
n1
(CH2)
n2
OR
cc
，所述的C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
羟烷基、氰基取代的C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选氢、氧代基、甲基、乙基、异丙基、二氟代异丁基、甲基二噁唑基、乙烯基、环丙基、环丁基、-NR
aa
R
bb
、-SR
aa
、-C(O)NR
aa
R
bb
、-NR
aa
C(O)R
bb
或-C(R
aa
R
bb
)
n1
(CH2)
n2
OR
cc
；R
aa
～R
cc
、n1和n2如权利要求1所述。5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
b
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
羟烷基、氰基取代的C
1-6
烷基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基、C
6-14
芳基氧基、5-14元杂芳基、5-14元杂芳基氧基、-(CH2)
n1
R
aa
、-(CH2)
n1
OR
aa
、-(CH2)
n1
C(O)OR
aa
、-(CH2)
n1
OR
aa
、-(CH2)
n1
SR
aa
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)OR
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)NR
bb
R
cc
、-(CH2)
n1
NR
aa
R
bb
、-NR
aa
(CH2)
n1
R
bb
、-(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、-(CH2)
n1
C(O)R
aa
、-OC(R
aa
R
bb
)
n1
(CH2)
n2
R
cc
、-(CH2)
n1
S(O)
n2
R
aa
或-(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
n2
R
bb
，所述的氨基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
羟烷基、氰基取代的C
1-6
烷基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基、C
6-14
芳基氧基、5-14元杂芳基和5-14元杂芳基氧基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
羟烷基、氰基取代的C
1-6
烷基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-12
芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、卤素、氧代基、C
1-3
烷基、-OR
aa
或-C(O)NR
aa
R
bb
；R
aa
～R
cc
、n1和n2如权利要求1所述。6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
b
选自氢、卤素、氧代基、C
1-6
烷基、-(CH2)
n1
OR
aa
、-(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)R
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
C(O)OR
bb
、-(CH2)
n1
S(O)
n2
R
aa
、-(CH2)
n1
S(O)
n2
NR
aa
R
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
n2
R
bb
、-(CH2)
n1
S(O)(＝NR
aa
)R
bb
、-(CH2)
n1
NR
aa
S(O)(＝NR
bb
)R
cc
或-(CH2)
n1
NR
aa
S(O)
n2
NR
bb
R
cc
；优选氢、卤素、氧代基、C
1-3
烷基、-OR
aa
、-C(O)NR
aa
R
bb
、-NR
aa
C(O)R
bb
、-NR
aa
C(O)OR
bb
、-S(O)2R
aa
、-S(O)2NR
aa
R
bb
、-NR
aa
S(O)2R
bb
、-S(O)(＝NR
aa
)R
bb
、-NR
aa
S(O)(＝NR
bb
)R
cc
或-NR
aa
S(O)2NR
bb
R
cc
；进一步优选氢、氟、氯、溴、氧代基、甲基、乙基、异丙基、-C(O)NHCH3、-C(O)NHC(CH3)CH2OCH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)CHF2、-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCH(CH3)2、-S(O)(＝NH)CH3、-NHS(O)(＝NH)CH3、
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
c
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
羟烷基、氰基取代的C
1-6
烷基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)
n1
C(O)R
aa
、-(CH2)
n1
C(O)OR
aa
或-(CH2)
n1
C(O)NR
aa
R
bb
，所述的氨基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
羟烷基、氰基取代的C
1-6
烷基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-14
芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
羟烷基、氰基取代的C
1-6
烷基、C
3-12
环烷基、3-12元杂环基、C
6-12
芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、卤素、C
1-3
烷基、卤代苯基、-C(O)R
aa
或-C(O)OR
aa
；R
aa
～R
bb
和n1如权利要求1所述。8.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
aa
、R
bb
和R
cc
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
氘代烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷氧基、C

【专利技术属性】
技术研发人员：肖华玲，蔡加强，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：