2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成方法技术领域，涉及2

【技术实现步骤摘要】
2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成方法
，涉及一种抗阿尔茨海默病药物的合成，特别涉及2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法。

技术介绍

[0002]2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸是韩国NEUROTECH公司开发的一种能有效治疗阿尔茨海默病、帕金森综合征等神经性疾病的新型细胞坏死抑制剂，在临床上获得了良好的评价。
[0003]目前，有关该化合物的合成方法的报道较少，且涉及的工艺复杂，原料价格昂贵，实用性不强。吴瑜亮等人报道了一种可工业化放大的合成路线(吴瑜亮,卢鑫等,抗阿尔茨海默病药物2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的合成[J],中国新药杂志,2012,21(16):1930-1932)，该路线通过2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯(化合物4)与5-氨基水杨酸甲酯(化合物6)缩合、水解来制备目标产物，并在大规模生产中得到了应用。
[0004]但是，该路线存在的最大问题是2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯的稳定性较差，熔点较低(27～28℃)，不易精制纯化，尤其是间位异构体杂质2-(3-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯难以去除，缩合反应产生的二取代杂质(2-羟基-5-[N,N-二(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基]苯甲酸甲酯)含量偏高，并且其水解物会带到最终成品中，进而影响成品质量。随着当前原料药质量控制的标准越来越高，通过2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯进行合成存在较多的问题。
[0005]针对当前工艺中存在的问题，希望寻找一个合适的中间体来代替2-(4-三氟甲基)苯乙基甲磺酸酯，以解决上述问题，获得高质量的产品。

技术实现思路

[0006]专利技术要解决的问题
[0007]为了克服上述缺陷，本专利技术提供了一种以高收率、高纯度制备2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的方法。
[0008]用于解决问题的方案
[0009]具体而言，本专利技术提供了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法，其包括以下步骤：
[0010](1)化合物I与保护试剂进行保护反应，得到化合物II，
[0011][0012](2)化合物II与5-氨基水杨酸甲酯进行缩合反应，得到化合物III，
[0013][0014](3)化合物III经水解反应，得到目标化合物IV，
[0015][0016]其中，R为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和乙酰基中的任意一种，优选对甲基苯磺酰基或苯磺酰基，更优选对甲基苯磺酰基。
[0017]在上述制备方法中，所述保护反应的温度为0～30℃，优选20～25℃。
[0018]在上述制备方法中，所述保护反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿中的至少一种，优选甲苯。
[0019]优选地，在上述制备方法中，步骤(1)还包括精制化合物II粗品的步骤。
[0020]更优选地，在上述制备方法中，所述精制通过结晶来完成，所述结晶在40～80℃进行溶解，在0～40℃进行保温析晶，优选在50～60℃进行溶解，在20～30℃进行保温析晶；所述结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种，优选正庚烷。
[0021]在上述制备方法中，所述缩合反应的温度为30～100℃，优选80～90℃。
[0022]在上述制备方法中，所述缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种，优选甲苯。
[0023]在上述制备方法中，所述缩合反应在碱的存在下进行，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和吡啶中的至少一种，优选三乙胺。
[0024]优选地，在上述制备方法中，步骤(2)还包括化合物III粗品与酸或其水溶液成盐的步骤。
[0025]更优选地，在上述制备方法中，所述成盐使用无机酸来完成，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸和磷酸中的任意一种，优选硫酸。
[0026]在上述制备方法中，所述水解反应的温度为60～100℃，优选80～85℃。
[0027]在上述制备方法中，所述水解反应在酸的存在下进行，所述酸为硫酸。
[0028]在上述制备方法中，所述水解反应在氮气鼓泡的条件下进行。
[0029]专利技术的效果
[0030]本专利技术的方法通过使用特定的保护试剂对化合物I(即2-(4-三氟甲基)苯乙醇)中的羟基进行保护，并配合其他工艺参数的优化，能够有效地去除步骤(1)中的间位异构体杂质和步骤(2)中的二取代杂质，由此以高收率、高纯度的方式获得2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸，从而满足制剂研究对原料药质量高标准的要求。
附图说明
[0031]图1示出了实施例1中制得的目标产品的HPLC谱图。
[0032]图2示出了实施例2中制得的目标产品的HPLC谱图。
[0033]图3示出了实施例3中制得的目标产品的HPLC谱图。
[0034]图4示出了实施例4中制得的目标产品的HPLC谱图。
[0035]图5示出了对照例中制得的目标产品的HPLC谱图。
具体实施方式
[0036]以下所记载的技术特征的说明基于本专利技术的代表性的实施方案、具体例子而进行，但本专利技术不限定于这些实施方案、具体例子。
[0037]除非另有说明，本专利技术中所使用的术语“化合物”包括化合物的所有立体异构体形式、几何异构体形式、互变异构体形式和同位素标记物形式。
[0038]除非另有说明，本专利技术中所使用的“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
[0039]除非另有说明，本专利技术中所使用的“以上”或“以下”表示的数值范围是指包含本数的数值范围。
[0040]除非另有说明，本专利技术中所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
[0041]除非另有说明，本专利技术中所使用的“多(个/种)”表示具有两个/种或两个/种以上的情况。
[0042]以下，针对本专利技术的内容进行详细说明。
[0043]本专利技术提供一种以高收率、高纯度制备2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的方法。
[0044]所述方法包括如下步骤：
[0045](1)化合物I与保护试剂进行保护反应，得到化合物II，
[0046][0047]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法，其包括以下步骤：1)化合物I与保护试剂进行保护反应，得到化合物II，2)化合物II与5-氨基水杨酸甲酯进行缩合反应，得到化合物III，3)化合物III经水解反应，得到目标化合物IV，其中，R为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和乙酰基中的任意一种，优选对甲基苯磺酰基或苯磺酰基，更优选对甲基苯磺酰基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护反应的温度为0～30℃，优选20～25℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护反应在溶剂中进行；所述溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、二氯甲烷和氯仿中的至少一种，优选甲苯。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)还包括精制化合物II粗品的步骤。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述精制通过结晶来完成；所述结晶在40～80℃进行溶解，在0～40℃进行保温析晶，优选在50～60℃进行溶解，在20～30℃进行保温析晶；所述结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种，...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐新良，庄程翰，王磊，卢鑫，张波，郭秉周，安春山，金京玉，
申请(专利权)人：普洛药业股份有限公司吉恩特药业株式会社，
类型：发明
国别省市：