KRASG12C抑制剂及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。方法以及包含其的药物组合物。方法以及包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
KRAS G12C抑制剂及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]RAS蛋白是一种只有一条多肽链的低分子量的三磷酸鸟苷(Guanosine triphosphate，GTP)结合蛋白，包括两种构象：有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，这两种构象在一定条件下可以相互转化，构成RAS循环，调控多条下游信号通路的激活，其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态，而RAS接收上游信号刺激后被激活，信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后，RAS与GDP/GTP交换的频率被加快，RAS可与GTP长时间结合，使RAS及下游信号长期处于活化状态，细胞增殖失去控制，导致细胞恶性转化。
[0003]近年来KRAS-G12C的成药性取得突破。2013年，加州大学通过蛋白晶体学研究发现KRAS一个常见的突变KRAS-G12C蛋白，在与GDP结合后会在分子表面形成了一个新口袋，小分子抑制剂在这个位点可与KRAS-G12C蛋白共价结合从而将蛋白锁定在失活状态。目前进展较快的在研KRAS-G12C抑制剂主要包括Araxes公司的ARS-1620、Amgen公司的AMG-510和Mirati公司的MRTX-849。2019年ASCO年会上，AMG510的Ⅰ期临床结果显示10例NSCLC中有5例部分缓解，4例稳定，仅1例进展，总有效率50％，疾病控制率90％。
[0004]本专利技术将提供一种新型结构的KRAS抑制剂，能够调节G12C突变体KRAS蛋白活性，具有良好的抗肿瘤活性。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
[0006][0007]其中，
[0008]R1选自所述
7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
[0025]4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
[0026]4)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-(二甲氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
[0027]4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-(二甲氨基)-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
[0028]5)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-(异丙基硫基)-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
[0029]4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-(异丙基硫基)-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
[0030]6)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
[0031]4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
[0032]7)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲基萘-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
[0033]4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲基萘-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；
[0034]8)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(6-甲基喹啉-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮；或
[0035]4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(6-甲基喹啉-5-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
[0036]本专利技术还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
[0037]本专利技术进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
[0038]本专利技术提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
[0039]本专利技术进一步提供了所述应用的优选技术方案：
[0040]作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
[0041]作为优选，所述应用为制备用于治疗由KRAS G12C介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
[0042]作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
[0043]除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
[0044]例如，除非另有说明，本专利技术所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
[0056]术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
[0057]术语“组合物”，在本专利技术中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本专利技术的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本专利技术化合物的方法也是本专利技术的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本专利技术中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本专利技术的范围内。
[0058]本专利技术提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：其中，R1选自所述所述任选进一步被一个或多个选自卤素、C
1-8
烷基、C
3-12
环烷基、-OR
a
、-SR
a
、＝O、＝S、-C(O)R
a
、-C(S)R
a
、＝NR
a
、-C(O)OR
a
、-C(S)OR
a
、-NR
a
R
a
、-C(O)NR
a
R
a
、氰基、硝基、-S(O)2R
a
、-O-S(O2)OR
a
、-O-S(O)2R
a
、-OP(O)(OR
a
)(OR
b
)的取代基所取代，其中R
a
和R
b
独立地选自H、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基；R2选自H、氨基、氰基、卤素、羟基、C
1-6
烷基、取代的C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、取代的C
3-8
环烷基、C
1-6
烷氧基或取代的C
1-6
烷氧基；R3为丙烯酰基或取代的丙烯酰基；R4或R5独立地选自C
1-6
烷基、取代的C
1-6
烷基、卤素、C
2-6
烯基、取代的C
2-6
烯基、C
3-4
环烷基、取代的C
3-4
环烷基、C
6-12
芳基、取代的C
6-12
芳基、C
6-12
杂芳基、取代的C
6-12
杂芳基，所述的C
6-12
杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自选自所述任选进一步被一个或两个C
1-3
烷基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R1选自选自4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R2为C
1-3
烷基。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，R3为6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R4为卤素。7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，R5为卤素或羟基取代的苯基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，R5为9.一种化合物，其互变异构体或药用盐，其中，所述化合物选自：1)4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，陈小平，余军，路渊，谢秀军，何将旗，王维，李波燕，兰宏，丁列明，王家炳，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：