替格瑞洛中杂质的检测方法技术

本发明专利技术涉及替格瑞洛中杂质的检测方法。提供了一种化学品的检测方法，所述化学品包括(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，所述检测方法包括：将(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐利用稀释溶剂处理，获得对照品溶液；将所述化学品利用稀释溶剂处理，获得化学品溶液；将化学品溶液进行高效液相色谱检测，并用外标法检测化学品中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的含量；其中稀释溶剂为含有乙腈、碳酸氢钠溶液的混合液。通过该方法检测杂质(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，检测限低，达到0.18ng。而且检测峰型好。而且检测峰型好。

【技术实现步骤摘要】
替格瑞洛中杂质的检测方法


[0001]本专利技术涉及化学物质分析检测领域，具体涉及替格瑞洛中杂质的检测方法，特别涉及一种替格瑞洛中杂质(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的检测方法。

技术介绍

[0002]替格瑞洛(Ticagrelor，商品名：BRILINTA)，是由阿斯利康制药有限公司(AstraZeneca AB)开发的一种选择性的二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，通过激活P2Y12受体，可逆性地阻滞ADP介导的血小板活化和聚集。
[0003]FDA于2011年7月20日批准替格瑞洛片上市，用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。替格瑞洛片的抗血小板作用具有可逆性，直接作用于ADP受体，不经肝代谢，不受体内代谢影响，起效时间为30分钟。抢救ACS患者有着突出的优势，具有非血小板介导的作用，能够提高血液腺苷浓度，改善心肌血供，降低心梗面积，同时，较氯吡格雷抗血小板作用更强、更持久，维持期血小板抑制作用更强，适合急性冠状动脉综合征患者长期使用。因此，替格瑞洛与氯吡格雷同为血小板抑制剂，临床试验表明安全性和有效性都更优，具有替代氯吡格雷的潜力，所以市场潜力巨大，应用前景广阔。
[0004](1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替格瑞洛的起始原料。由于受到工艺技术和控制水平的限制，生产得到的替格瑞洛产品中，很容易就存在有未反应的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，作为杂质存在。(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺具有致癌性示警结构，根据ICH Q3A(R2)、M7以及文献1(文献1：Romualdo Benigni,Cecilia Bossa,Olga Tcheremenskaia.Development of structural alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents[J].JRC Scientific and Technical Reports,24.)，文献2(文献2：替格瑞洛片(JXHL1000319、320)国际多中心临床试验申请药学审评报告.)中明确提到该物质为基因毒性杂质，需要将替格瑞洛中的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的含量控制在8ppm以内，保证每日总摄入量不超过1.5μg；因而，十分有必要对替格瑞洛中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺含量进行监控。
[0005]申请号为201510718834.0的中国专利技术专利公开了一种检测替格瑞洛中(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的方法，但是其必须使用特殊的C18柱,耐用性弱。申请号为201710681392.6的中国专利技术专利也公开了一种检测替格瑞洛中(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的方法，但是其使用价格昂贵的液质，检测成本高。
[0006]因此，开发一种灵敏度高、检测限低、耐用性好、成本低的替格瑞洛中(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的检测方法显得很有必要。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的
一个目的在于提供一种灵敏度高，检测限低的检测替格瑞洛中杂质(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的检测方法。
[0008]专利技术人在研究过程中发现：
[0009](1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的稳定性较差，所以在通过高效液相色谱法对(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的含量进行检测时，可以利用(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐作为对照品，然后通过对(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的高效液相色谱检测结果进行分析，比对待测品中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的高效液相色谱检测结果，确定待测品中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的含量。专利技术人通过众多研究发现，采用含有乙腈、弱碱溶液的混合液，例如碳酸氢钠弱碱溶液、碳酸钠弱碱溶液、醋酸钠弱碱溶液、磷酸氢二钠弱碱溶液，特别是采用含有乙腈、碳酸氢钠溶液的混合液对(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐进行处理，能够使得(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺充分离子化，在液相色谱检测过程中具有良好的峰型，在液相色谱检测图谱中即不会发生前延，也不会发生拖尾，而且和其他物质形成良好的区分，可以实现(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的精准测定和检测，从而可以应用含有乙腈、弱碱溶液的混合液，借助于高效液相色谱检测，实现对待测品中杂质(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的监控。
[0010]具体而言，本专利技术提供了如下技术方案：
[0011]本专利技术提供了一种化学品的检测方法，所述化学品包括(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，所述检测方法包括：(1)将(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐利用稀释溶剂处理，以便获得对照品溶液；(2)将所述化学品利用稀释溶剂处理，以便获得化学品溶液；(3)将所述化学品溶液和所述对照品溶液进行高效液相色谱检测，基于所述对照品溶液的高效液相色谱检测结果，检测所述化学品中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺；其中所述稀释溶剂为含有乙腈、碳酸氢钠溶液的混合液。
[0012]其中步骤(1)和步骤(2)在制备对照品溶液和化学品溶液时，并没有先后顺序的限制。可以先制备对照品溶液，然后再制备化学品溶液；也可以先制备化学品溶液，再配制对照品溶液，或者同时制备对照品溶液和化学品溶液。应用本专利技术所提供的检测方法检测化学品中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的含量，检测限低，达到0.18ng。而且检测峰型好，无拖尾或者前延现象，准确性高。而且本专利技术所提供的方法检测成本低，专属性强，耐用性好，可使用各品牌普通C18色谱柱检测。
[0013]根据本专利技术的实施例，以上所述化学品的检测方法可以进一步包括如下技术特征：
[0014]在本专利技术的一些实施例中，所述化学品中含有替格瑞洛，所述化学品中替格瑞洛的含量在99％以上。应用本专利技术所提供的检测方法，可以实现对替格瑞洛中超低含量的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺进行检测，用来监控替格瑞洛产品中的杂质(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，从而控制药物的质量。
[0015]在本专利技术的一些实施例中，所述碳酸氢钠溶液的浓度为0.01mol/L～0.02mol/L。应用该浓度的碳酸氢钠溶液与乙腈的混合液，作为稀释溶剂，配制成的溶液非常稳定，在进行高效液相色谱检测时，能够形成稳定精确的检测图谱，用作(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的精准测定。
[0016]在本专利技术的一些实施例中，所述稀释溶剂中所述乙腈、所述碳酸氢钠溶液的体积
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化学品的检测方法，其特征在于，所述化学品包括(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，所述检测方法包括：(1)将(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐利用稀释溶剂处理，以便获得对照品溶液；(2)将所述化学品利用稀释溶剂处理，以便获得化学品溶液；(3)将所述化学品溶液和所述对照品溶液进行高效液相色谱检测，基于所述对照品溶液的高效液相色谱检测结果，检测所述化学品中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺；其中所述稀释溶剂为含有乙腈、碳酸氢钠溶液的混合液。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述化学品中含有替格瑞洛，所述化学品中替格瑞洛的含量在99％以上。3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述碳酸氢钠溶液的浓度为0.01mol/L～0.02mol/L。4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述稀释溶剂中所述乙腈、所述碳酸氢钠溶液的体积比为40:60～60:40。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈婕，徐海燕，乔春莲，殷晶莉，郭婷婷，郭亚兵，
申请(专利权)人：武汉武药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：