一种哌嗪磺酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种哌嗪磺酰胺类化合物及其制备方法和应用，所述哌嗪磺酰胺类化合物的结构如式I所示；所述式I中R选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基中任意一种。所述制备方法包括以下步骤：(1)将化合物A与化合物B混合，加入溶剂和缩合剂反应，得到化合物C；(2)将步骤(1)得到的化合物C与氧化剂和溶剂混合反应，得到所述哌嗪磺酰胺类化合物。本发明专利技术提供的哌嗪磺酰胺类化合物制备工艺简单，原料易得，活性高，安全性高，具有广阔应用前景。用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种哌嗪磺酰胺类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药化领域，具体涉及一种哌嗪磺酰胺类化合物及其制备方法和应用，尤其涉及一种活性高的哌嗪磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默症是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。阿尔茨海默症是老年期最为常见的一种痴呆类型，也是老年期最常见的慢性疾病之一。
[0003]目前发现用于抗老年痴呆药物的作用机理主要包括：通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解，提高脑内胆碱能水平而建立的乙酰胆碱酯酶抑制剂，和通过抑制NMDA受体表面或离子通道内部的各个作用位点，降低NMDA受体的兴奋效应，抑制其活性而建立起来的NMDA受体拮抗剂。近年来出现一种比较流行和公认的作用机制为“β淀粉样蛋白学说(amyloid-βhypothesis，Aβ)”，该机制认为APP蛋白前体被水解断裂后形成不溶性的β淀粉样蛋白积聚构成了老年斑(amyloid plaques)，由此引发了一系列的病理变化，包括神经炎症，神经细胞缺失和死亡等，最终导致阿尔茨海默病。根据该机制的流程，通过阻断循环中各个步骤以改变疾病的进程，就可以达到减轻或治疗的目的。目前根据此种作用机制所开发的各种新药如beta-水解酶抑制剂、gama-水解酶抑制剂、疫苗、tau蛋白磷酸化抑制剂、抗神经炎症等，绝大多数是基于β淀粉样蛋白学说。
[0004]CN106187891B公开了一系列具有抗阿尔茨海默症作用的化合物，其以邻氨基苯甲酸为原料，通过与环己酮反应得到9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶，然后和乙二胺反应得到9-(β-氨基乙二胺)-1,2,3,4-四氢吖啶；然后再和肉桂酸及其衍生物反应制备得到一系列具有抗阿尔茨海默症作用的化合物；整个工艺设计合理，产率高，副产物少，成本低，制备得到的化合物纯度高，具有很好的抗阿尔茨海默症功效，可实现工业化大生产。但是其反应路线长，合成不方便。其结构如下：
[0005][0006]CN105535131A公开了熟大黄微粉在制备阿尔茨海默症药物中的用途。其还提供了一种药物组合物，含有熟大黄微粉为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅佐性成分制备而成的中药制剂。其有针对性地治疗阿尔茨海默症、疗效确切、无成瘾性和依赖性、无明显的毒副作用。但其采用中药制剂可能对病人产生潜在影响。
[0007]CN103788058B公开了一种由金山五味子提取的木脂素类化合物，该化合物对神经细胞具有保护作用，对阿尔茨海默症具有预防和治疗作用，可用于制备神经细胞保护剂和防治阿尔茨海默症的药物。其结构如下：
[0008][0009]目前阿尔茨海默症严重威胁人类生命健康，但是目前尚无有效治疗药物，因此，如何提供一种制备简单、治疗效果好的阿尔茨海默症治疗药物，成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

[0010]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种哌嗪磺酰胺类化合物及其制备方法和应用，尤其提供一种活性高的哌嗪磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供的产品制备工艺简单，原料易得，适合工业化大规模生产，活性高，安全性高。
[0011]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0012]第一方面，本专利技术提供了一种哌嗪磺酰胺类化合物，所述哌嗪磺酰胺类化合物的结构如式I所示。
[0013][0014]所述式I中R选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基中任意一种。
[0015]上述化合物能有效抑制小胶质细胞(BV2)分泌白介素-1β(IL-1β)的作用，对阿尔茨海默病具有良好的治疗效果。
[0016]优选地，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的取代基独立地选自芳基、芳基烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、氨基或氰基中任意一种，其中C1-C6分别代表基团结构中含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和6个碳原子。
[0017]所述取代基中，芳基例如可以是苯基、萘基、蒽基或菲基中任意一种，芳基烷基例如可以是苯甲基、苯乙基、苯异丙基、对苯二甲基、邻苯二甲基或间苯二甲基中任意一种，C1-C6烷基例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基中任意一种，C1-C6烷氧基例如可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基中任意一种，卤烷基例如可以是氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基或2,2,2-三氟乙基中任意一种，卤素例如可以是氟、氯、溴或碘中任意一种。
[0018]优选地，所述烷基选自C1-C6烷基，例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基中任意一种。
[0019]优选地，所述环烷基选自C3-C6环烷基，例如可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基中任意一种。
[0020]优选地，所述杂芳基选自哒嗪基、吲哚基、喹唑啉基、吡咯基、噻吩基、吲唑基、吡唑基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、异喹啉基、苯并噻唑基或二氮杂萘基中任意一种。
[0021]优选地，所述杂环烷基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、四氢噻吩基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、1,3-恶嗪烷基或1,3-噻嗪烷基中任意一种。
[0022]优选地，R选自氢、甲基、丙基、异丙基、己基、环丙基、环戊基、金刚烷基、苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、噻吩-2-基或噻唑-2-基中任意一种。
[0023]优选地，所述哌嗪磺酰胺类化合物的结构选自
[0024]中任意一种。
[0025]第二方面，本专利技术提供了如上所述的哌嗪磺酰胺类化合物在药学上可接受的盐、水合物。
[0026]具体的，所述哌嗪磺酰胺类化合物在药学上可接受的盐、水合物例如可以是上述哌嗪磺酰胺类化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、己酸盐、精氨酸盐、富马酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、锂盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、亚铁盐、铜盐、锌盐、吗啉盐、二乙胺盐、三乙胺盐、异丙胺盐、三甲胺盐、赖氨酸盐或组胺酸盐及其水合物中任意一种。
[0027]第三方面，本专利技术提供了如上所述的哌嗪磺酰胺类化合物的制备方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌嗪磺酰胺类化合物，其特征在于，所述哌嗪磺酰胺类化合物的结构如式I所示；所述式I中R选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基中任意一种。2.根据权利要求1所述的哌嗪磺酰胺类化合物，其特征在于，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的取代基独立地选自芳基、芳基烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、氨基或氰基中任意一种。3.根据权利要求1或2所述的哌嗪磺酰胺类化合物，其特征在于，所述烷基选自C1-C6烷基；优选地，所述环烷基选自C3-C6环烷基；优选地，所述杂芳基选自哒嗪基、吲哚基、喹唑啉基、吡咯基、噻吩基、吲唑基、吡唑基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、异喹啉基、苯并噻唑基或二氮杂萘基中任意一种；优选地，所述杂环烷基选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、哌啶基、四氢噻吩基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基、1,3-恶嗪烷基或1,3-噻嗪烷基中任意一种；优选地，所述R选自氢、甲基、丙基、异丙基、己基、环丙基、环戊基、金刚烷基、苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、噻吩-2-基或噻唑-2-基中任意一种。4.根据权利要求1-3中任一项所述的哌嗪磺酰胺类化合物，其特征在于，所述哌嗪磺酰胺类化合物的结构选自：
中任意一种。5.根据权利要求1-4中任一项所述的哌嗪磺酰胺类化合物在药学上可接受的盐、水合物。6.根据权利要求1-4中任一项所述的哌嗪磺酰胺类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：深圳市常明生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：