一种盐酸氨溴索的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸氨溴索的合成方法；该方法包括如下步骤：采用靛红酸酐为起始原料，与反式

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氨溴索的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，化学结构式为：
[0003][0004]盐酸氨溴索在临床上广泛应用于伴有异常分泌的急慢性呼吸道疾病，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点，为最常用的祛痰药之一。
[0005]目前盐酸氨溴索的合成方法较多。文献J.Keck Justus Liebig s Annalen der Chemie(1967)报道了原研公司德国勃林格殷格翰将反式-4-氨基环己醇溶于二甲苯，加入靛红酸酐后回流反应。反应结束时化合物4析出，用甲醇/乙醚(3:2)加热打浆得到反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(4)，收率62％。化合物4还原采用四氢呋喃作溶剂、四氢铝锂做还原剂，得到反式-4-[(2-氨基苄基)氨基] 环己醇(3)，收率48％。再用冰醋酸和水溶解3，滴加溴素反应得到反式-4-[(2
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氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇(2)，收率20％。最后将氨溴索(2)成盐，甲醇 /乙醚重结晶得到盐酸氨溴索(1)，收率71％。
[0006][0007]该路线总收率低，仅为4.2％，原子利用率低，不经济，对环境污染大。四氢铝锂用量大，危险性高难以工业放大，其次价格较高，不利于成本的控制。
[0008]另外，原研公司勃林格殷格翰发表的专利US3536713总结了合成盐酸氨溴索路线，如下式所示。方法一采用化合物1直接溴代，该方法收率为20％；方法二用化合物2和反式-4-氨基环己醇反应构建C-N键，收率为60％；方法三利用氢化锂铝还原化合物3的酰胺键得到氨溴索，收率48％；方法四采用直接还原化合物4的硝基得到氨溴索，再成盐得到产物。
[0009][0010]方法一的缺点是反应的收率低，导致成本高；方法二的缺点是价格较高的中间体反式-4-氨基环己醇在合成中用量大，按照摩尔数计算是化合物2的3倍，使成本增加，而且化合物2的制备使用一类溶剂四氯化碳，对环境不友好；方法三为还原化合物3结构中酰胺键，该步反应四氢铝锂用量多，危险性大价格昂贵，不宜工业大生产；方法四为还原化合物4中硝基结构，化合物4不易制备得到，而且还原剂大多为贵金属铂钯催化的氢气还原，或使用Raney镍还原，氢气的使用增加了生产的危险性，贵金属催化剂使成本增加。
[0011]国内“盐酸氨溴索的合成”【于书海,徐继健,杨健.盐酸氨溴索的合成[J].现代应用药学,1996(05):36-37.】报道了以邻甲苯胺为原料，经过溴素取代得化合物5，然后将苯环上氨基双乙酰化得化合物4，再用NBS溴代得化合物3，化合物3与反式-4-氨基环己醇反应得化合物2，化合物2经过水解脱乙酰化再成盐得到盐酸氨溴索1，文献报道总收率为46.1％。
[0012][0013]该路线反应步骤长，需要保护结构中活泼的氨基，用到较多的试剂，后处理增加，导致成本上涨；第三步中NBS溴代时用到了一类溶剂四氯化碳，环境不友好；第四步反式-4-氨基环己醇的摩尔量为化合物3的3倍，收率只有69％，导致成本增加。
[0014]此外“盐酸氨溴索的合成”【于书海,田世雄,何文,杨健.盐酸氨溴索的合成[J]. 中国医药工业杂志,1996(10):435-437.】报道了以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，通过溴素取代得到化合物5，与水合肼反应生成化合物4，4与甲磺酰氯反应得到化合物3，3与中间体反式4-氨基环己醇在碱性条件下反应得到亚胺中间体2，2 经过氢气钯炭还原和盐酸成盐两
步得到盐酸氨溴索1。
[0015][0016]该路线总收率为46％，缺点是用到了甲磺酰氯和水合肼以及四氯乙烯等毒性大的试剂，其中甲磺酰氯和水合肼属于剧毒品；此外亚胺中间体2性质较活泼，不能长时间保存；其次用到贵金属钯催化氢气还原，危险性和成本上升。
[0017]专利CN111072499A公开的盐酸氨溴索的合成方法中，以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经过溴代得到化合物3，化合物3与反式-4-氨基环己醇反应得到化合物2，化合物2经过羰基还原得到化合物1。
[0018][0019]该路线溴代试剂用到了分子溴、过氧化氢，分子溴的摩尔比可以减少为原料的1倍当量，第二步缩合反应需要加入催化量的N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC) 及4-二甲氨基吡啶(DMAP)，目前市场上DIC和DMAP价格较贵，使生产成本上升。第三步还原操作采用汉斯酯1，4-二氢吡啶作为还原剂，需要加入三氟甲磺酸酐作为催化剂，三氟甲磺酸酐工业价格贵。羰基还原剂需要自制，采用甲醛、碳酸铵、乙酰乙酸乙酯、PEG-400和水反应，使整个操作变得繁琐。
[0020]因此，本领域还需要一种方法简单、条件温和、对环境友好、原料易储存且高收率的合成盐酸氨溴索的方法。

技术实现思路

[0021]本专利技术在于提出了一种盐酸氨溴索的合成方法，特点在于操作简便、无一类溶剂的使用、收率高，是一条较为环保且合适工业生产的合成路线。
[0022]本专利技术解决其技术问题采用的技术方案是：
[0023]一种盐酸氨溴索的合成方法，包括如下步骤：
[0024](1)靛红酸酐与反式-4-氨基环己醇发生开环反应，生成反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)；
[0025](2)化合物4经过溴代反应生成反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物3)；
[0026](3)化合物3经过酰胺键还原生成氨溴索(化合物2)；
[0027](4)化合物2成盐得到化合物1即盐酸氨溴索；
[0028]具体合成路线如下：
[0029][0030]作为本申请的优选技术方案，所述合成方法主要包括如下具体反应步骤：
[0031](1)反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)的合成：将反式-4-氨基环己醇溶于水中，加入靛红酸酐反应，反应完全后后处理得到化合物4，收率可达98.5％，结构和纯度经熔点、质谱、氢谱和液相确证；
[0032](2)反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物3)的合成：将化合物4溶解后，加入溴素反应，再后处理得到白色固体化合物3，收率100％，纯度98.512％，结构和纯度经熔点、质谱、氢谱和液相确证；
[0033](3)氨溴索(化合物2)的合成：化学物3在含硼还原剂和三氟化硼络合物组成的还原体系下，进行还原反应；反应结束后淬灭，后处理得氨溴索(化合物2)； (4)盐酸氨溴索(化合物1)的合成：将步骤(3)得到的氨溴索与盐酸进行成盐反应，得到白色结晶粉末(化合物1)，两步收率可达84％，结构和纯度经熔点、质谱、氢谱和液相确证。
[0034]作为本申请本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，包括以下操作步骤：（1）靛红酸酐与反式-4-氨基环己醇发生开环反应，生成反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇；（2）反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇经过溴代反应生成反式-4-[ (2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇；（3）反式-4-[ (2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇经过酰胺键还原生成氨溴索；（4）氨溴索成盐得到盐酸氨溴索。2.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的合成工艺，其特征在于，其特征在于，具体包括如下反应步骤：（1）反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇的合成：将反式-4-氨基环己醇溶于水中，加入靛红酸酐后反应，反应完全后后处理得到反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇；（2）反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇的合成：将步骤（1）的反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇溶解后，加入溴素反应，再后处理得白色固体反式-4-[ (2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇；（3）氨溴索的合成：步骤（2）的反式-4-[ (2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇在含硼还原剂和三氟化硼络合物组成的还原体系下，进行还原反应，反应结束后淬灭，后处理得到氨溴索；（4）盐酸氨溴索的合成：将步骤（3）得到的氨溴索与盐酸进行成盐反应，得到盐酸氨溴索。3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，将反式-4-氨基环己醇溶于水中，搅拌下将10~20℃下分批加入靛红酸酐，然后升温到20~100℃反应，保温反应2~5h，反应完全，抽滤洗涤干燥，即可。4.根据权利要求3所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述靛红酸酐与反式-4-氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玉艳，任陇飞，李小芳，王锦涛，李琦一，王丹丹，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：