一种激酶抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种激酶抑制剂中间体，即2,6-二氯-3,5-甲氧基苯胺(I)的合成方法，属于有机合成领域，本发明专利技术具有路线安全稳定，操作方便容易纯化，收率高等优点。收率高等优点。收率高等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种激酶抑制剂中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种激酶抑制剂中间体2,6-二氯-3,5-甲氧基苯胺(I)的新的合成方法。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成，其属于受体酪氨酸激酶家族的激酶，FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、浸润、血管形成、细胞关键性的许多生物过程中，FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。
[0003]2,6-二氯-3,5-甲氧基苯胺为多个激酶抑制剂的制备中间体，其中包括FGFR4抑制剂H3B6527，处于临床一期，用于潜在治疗肝细胞癌和胆管癌等实体瘤的药物，具体结构如下：
[0004][0005]H3B6527的结构公开于专利申请WO2015057938，其中P34公开了2,6-二氯-3,5-甲氧基苯胺(I)的合成方法，具体如下：
[0006][0007]首先将3，5-二甲氧基苯胺(Ia)的氨基进行保护得到化合物(Ib)，化合物(Ib)通过硫酰氯氯化得到化合物(Ic)，化合物(Ic)强碱条件下水解，脱除保护基得到化合物(I)。该方法原料昂贵，需要用到多余的保护脱保护策略，此外，第二步，即化合物(Ib)通过硫酰氯氯化得到化合物(Ic)中，氯代收率极低(34％)，中间体纯化异常困难，整个路线操作繁琐，效率不高，极大影响目标化合物的工业化生产。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种激酶抑制剂中间体2,
6-二氯-3,5-甲氧基苯胺(I)的新的合成方法，
[0009][0010]其中：
[0011](i)将3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；
[0012][0013](ii)将2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；
[0014][0015](iii)将2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)转化成通式化合物(IA)；
[0016][0017](iv)通式化合物(IA)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(I)；
[0018][0019]其中：R选自氨基或羟胺基。
[0020]优选地，本专利技术提供一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的合成方法，所述的方法包括：
[0021](i)3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)与N-氯代丁二酰亚胺，在引发剂存在下，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；
[0022]其中步骤(i)中：
[0023]所述的3,5-二甲氧基苯甲酸与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(2～3)，优选为1：2.1；
[0024]引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、异丙苯过氧化氢或过硫酸钾，优选为偶氮二异丁腈；
[0025]所述的引发剂与3,5-二甲氧基苯甲酸的摩尔比为(0～0.3)：1，优选为0.1：1；
[0026]所述溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选为N,N-二甲基甲酰胺；
[0027]反应温度为25℃～100℃，优选为50℃～80℃。
[0028](ii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)与氯化试剂在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；
[0029]其中步骤(ii)中：
[0030]所述的氯化试剂选自草酰氯，二氯亚砜，三氯化磷或三光气，优选草酰氯；2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸与草酰氯的摩尔比为1：(1～2)，优选为1：1.2；
[0031]所述的溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯，优选为二氯甲烷；
[0032]反应温度为0℃～50℃，优选为40℃。
[0033](iii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)与盐酸羟胺，在缚酸剂存在下，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-N-羟基-3,5-二甲氧基苯酰胺(
Ⅴ
)；
[0034]其中步骤(iii)中：
[0035]所述的2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯与盐酸羟胺的摩尔比为1：(1～5)，优选1：2；
[0036]所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选为碳酸氢钠；
[0037]2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯与碳酸氢钠的摩尔比为1：(1～5)，优选为1：3；
[0038]所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸乙酯/水混合溶剂，优选乙酸乙酯/水的混合溶剂；
[0039]水与乙酸乙酯的体积比为1：(1～5)，优选1：2；
[0040]反应温度为-10℃～25℃，优选-5℃～0℃。
[0041](iv)2,6-二氯-N-羟基-3,5-二甲氧基苯酰胺(
Ⅴ
)与碱在溶剂中发生重排反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(I)。
[0042]其中步骤(iv)中：
[0043]所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为碳酸钾；
[0044]2,6-二氯-N-羟基-3,5-二甲氧基苯酰胺与碳酸钾的摩尔比为1：(1～3)，优选为1:1；
[0045]所述的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选为二甲亚砜；
[0046]反应温度为40℃～100℃，优选为80℃。
[0047]优选地，本专利技术提供一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的合成方法，所述的方法包括：
[0048](i)3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)与三氯异氰尿酸，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,
5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；
[0049]其中步骤(i)中：
[0050]所述的3,5-二甲氧基苯甲酸与三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(0.1～1)，优选为1：0.36；
[0051]所述溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选为二氯甲烷；
[0052]反应温度为0℃～50℃，优选25℃。
[0053](ii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)与氯化试剂，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；
[0054]其中步骤(ii)中：
[0055]所述的氯化试剂选自草酰氯、二氯亚砜、三氯化磷或三光气，优选为二氯亚砜；2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸与二氯亚砜的配比(g/mL)为1：(1～5)，优选为1：3；
[0056]反应温度为0℃～80℃，优选50℃。
[0057](iii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)与氨水，在溶剂中反应，生成2,6-二氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物(I)的合成方法，所述的方法包括：其中：(i)将3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；(ii)将2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；(iii)将2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)转化成通式化合物(IA)；(iv)通式化合物(IA)转化成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(I)；其中：R选自氨基或羟胺基。2.一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的合成方法，所述的方法包括：(i)3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)与N-氯代丁二酰亚胺，在引发剂存在下，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；
(ii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)与氯化试剂在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；(iii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)与盐酸羟胺，在缚酸剂存在下，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-N-羟基-3,5-二甲氧基苯酰胺(
Ⅴ
)；(iv)2,6-二氯-N-羟基-3,5-二甲氧基苯酰胺(
Ⅴ
)与碱在溶剂中发生重排反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(I)。3.一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的合成方法，所述的方法包括：(i)3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅱ)与三氯异氰尿酸，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)；(ii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酸(Ⅲ)与氯化试剂，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)；(iii)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰氯(Ⅳ)与氨水，在溶剂中反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯甲酰胺(
Ⅵ
)；(iv)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯酰胺(
Ⅵ
)在碱存在下，在溶剂中与溴素反应，生成2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺(I)。4.根据权利2所述的制备方法，其中步骤(i)中：所述的3,5-二甲氧基苯甲酸与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(2～3)，优选为1：2.1；引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、异丙苯过氧化氢或过硫酸钾，优选为偶氮二异丁腈；所述的引发剂与3,5-二甲氧基苯甲酸的摩尔比为(0～0.3)：1，优选为0.1：1；所述溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为25℃～100℃，优选为50℃～80℃。5.根据权利要求2所述的制备方法，其中步骤(ii)中：所述的氯化试剂选自草酰氯，二氯亚砜，三氯化磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛首一，林其先，沈磊，梁旭锋，袁钧，宋俊，王永欣，方建，赵成浩，张俊杰，
申请(专利权)人：上海喀露蓝科技有限公司，
类型：发明
国别省市：