一种辛伐他汀脉冲释放片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种辛伐他汀脉冲释放片及其制备方法。所述辛伐他汀脉冲释放片由片芯层和包衣层组成；所述片芯层的制备原料包括如下组分：辛伐他汀、填充剂、崩解剂、粘合剂、维生素C、枸橼酸、丁基羟基茴香醚、润滑剂；所述包衣层的制备原料包括如下组分：填充剂、载体材料、致孔剂、黄氧化铁、润滑剂；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述载体材料选自山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡中的一种或几种；所述致孔剂选自聚维酮、羟丙纤维素和聚乙二醇中的一种或几种。该辛伐他汀脉冲释放片可在给药后产生约4小时的释药时滞，更符合人体内源性胆固醇合成的昼夜节律特点，提高患者的依从性。提高患者的依从性。提高患者的依从性。

【技术实现步骤摘要】
一种辛伐他汀脉冲释放片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，特别是涉及一种辛伐他汀脉冲释放片及其制备方法。

技术介绍

[0002]胆固醇是人体不可缺少的营养物质，在体内有着广泛的生理作用，但其过量时会导致高胆固醇血症。高胆固醇血症与动脉粥样硬化、高脂血症、静脉血栓的形成有密切的关系，是导致冠心病等心血管疾病的重要风险因素。
[0003]胆固醇主要来源于内源性生物合成及食物摄入，其中内源性胆固醇的生物合成约占胆固醇总量的70～80％。内源性胆固醇的生物合成过程复杂，有近30步酶促反应，其中羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)为限速酶，可通过控制该酶的活性调节内源性胆固醇的合成速率。研究发现，内源性胆固醇的生物合成具有昼夜节律性，其合成速率约在晚上9点开始增加，在凌晨1点～凌晨3点时达到峰值，随后下降，其主要是因为HMG—CoA还原酶的活性存在周期性变化所致。
[0004]辛伐他汀是他汀类降血脂药物，本身为无活性的前药，在体内经酶代谢为活性形式β-羟基酸(辛伐他汀酸)，主要通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制内源性胆固醇的生物合成，降低血浆极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)的浓度，升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度，临床上用于治疗高脂血症及冠心病。
[0005]辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织。辛伐他汀大部分在肝脏进行广泛的首过吸收，随后经胆汁排泄。只有低于5％剂量的辛伐他汀活性成分在外周发现，而其中95％可与血浆蛋白结合。用药剂量较大时(如80mg/天)时，辛伐他汀偶尔能引起肌病和横纹肌溶解，其风险与血药浓度和剂量相关，辛伐他汀和辛伐他汀酸的血药浓度越高，剂量越大，风险越高。
[0006]目前，辛伐他汀已上市剂型主要为片剂。辛伐他汀片最先由MerckSharp&Dohme开发，1988年最先在瑞士上市(商品名为)，1991年在美国上市(商品名为)，1997年在我国上市(商品名为舒降之)。
[0007]辛伐他汀片口服1～2小时后，血药浓度达到峰值，半衰期为2～4小时，之后迅速下降。辛伐他汀片通常在晚间一次服药，如睡前服药(晚上9～10点)，可在一定程度上顺应了胆固醇合成的昼夜节律特点，但由于辛伐他汀吸收快，往往在胆固醇合成高峰前已达到峰浓度，而半衰期较短，维持有效治疗浓度的时间不长，无法覆盖胆固醇合成的高峰期，降低了疗效；如在更晚时间服药(晚上11点～12点)，血药浓度约在凌晨1点～凌晨3点达到峰值，与胆固醇合成的生理节律特点更为吻合，但此时大部分患者已入睡，服药不方便，患者依从性差。
[0008]中国专利CN102512398A公开了一种辛伐他汀单层渗透泵型控释片，使辛伐他汀在前16小时内达到了较好的零级释放，但后4小时不符合零级释放特性。中国专利CN102028668A公开了一种具有不对称片型的辛伐他汀渗透泵控释片，采用乙基纤维素/聚
维酮组合作为半透膜成膜材料，克服了老化现象，并实现了10小时的零级释放，但零级释放效果有待于改善。与辛伐他汀普通片相比，辛伐他汀缓控释制剂可以使血药浓度在较长时间维持均匀平稳状态，减少了血药浓度的峰谷波动，在一定程度上可减少不良反应，但会使得在白天胆固醇合成速率较低时，维持了过高的辛伐他汀血药浓度，造成剂量浪费，甚至产生不良反应，且也不符合内源性胆固醇合成的生理节律特点。故缓控释制剂并不是最理想的给药方式。
[0009]脉冲给药系统是根据人体的生物节律变化特点、按照生理和治疗的需要定时定量释药来提高疗效及病人依从性的一种新型给药系统，可实现与生理节律同步的脉冲释药。与其他给药系统相比，脉冲给药系统具有预定的时滞性及时滞后快速释药的特点。对于疾病发作具有周期节律性的疾病，病人可在睡前服药，而药物在疾病发作高峰期按照预先设定的程序快速释放，以达到及时预防和治疗的目的。脉冲给药系统主要有两种释药机制：一种是依靠外界刺激的触发，包括生物化学刺激(如血糖水平、病变部位分泌物、胃肠道酸碱度等)和物理化学刺激(如声波、磁场、电场、温度等)；另一种是依靠制剂自身的剂型设计而设定一定的程序，使制剂经一定时间的溶蚀和膨胀爆破后迅速释药，该机制可通过制备工艺调控药物按照预定的步骤自动、有序地释放药物，可控性相对较强。
[0010]膨胀爆破型脉冲给药系统是近年来研究最广泛的脉冲给药系统，是将药物以及亲水性聚合物包裹于含有致孔剂的半渗透性包衣层中。制剂接触水后，致孔剂溶于水，水分子通过半渗透性包衣外壳而进入片芯，亲水性聚合物吸水膨胀使包衣层破裂，药物迅速释放。
[0011]膨胀爆破型脉冲给药系统主要包括渗透泵片、压制包衣片和柱塞脉冲胶囊。压制包衣片也称为片中片，包括内层的片芯及外层的包衣壳，通过压制包衣技术制备而成，先单独将内层片芯组分和外层包衣壳组分分别制成片芯和包衣外壳颗粒，再将片芯置于包衣外壳颗粒中经压片机压制而成。与渗透泵片和柱塞脉冲胶囊相比，压制包衣片制备工艺简单，包衣过程无需使用有机溶剂，生产效率高，大生产成本较低。

技术实现思路

[0012]基于此，本专利技术的目的在于提供一种辛伐他汀脉冲释放片，使患者在睡前服药，经过约4小时时滞后在胆固醇合成高峰期快速释药而发挥疗效，更符合人体内源性胆固醇合成的昼夜节律特点，提高患者的依从性。
[0013]为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0014]一种辛伐他汀脉冲释放片，由片芯层和包衣层组成；
[0015]所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
[0016][0017][0018]所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
[0019][0020]所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种；
[0021]所述载体材料选自山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡中的一种或几种；
[0022]所述致孔剂选自聚维酮、羟丙纤维素和聚乙二醇中的一种或几种。
[0023]在其中一些实施例中，所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
[0024][0025]所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
[0026][0027][0028]在其中一些实施例中，所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
[0029]所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
[0030][0031]在其中一些实施例中，所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
[0032][0033][0034]所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
[0035][0036]在其中一些实施例中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述载体材料为山嵛酸甘油酯；所述致孔剂为聚维酮K30。
[0037]在其中一些实施例中，所述片芯层中的填充剂选自一水乳糖、无水乳糖和甘露醇中的一种或几种。
[0038]在其中一些实施例中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种辛伐他汀脉冲释放片，其特征在于，由片芯层和包衣层组成；所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述载体材料选自山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和巴西棕榈蜡中的一种或几种；所述致孔剂选自聚维酮、羟丙纤维素和聚乙二醇中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的辛伐他汀脉冲释放片，其特征在于，所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：
所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：3.根据权利要求2所述的辛伐他汀脉冲释放片，其特征在于，所述片芯层的制备原料包括如下重量百分比的组分：所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：4.根据权利要求3所述的辛伐他汀脉冲释放片，其特征在于，所述片芯层的制备原料包
括如下重量百分比的组分：所述包衣层的制备原料包括如下重量百分比的组分：5.根据权利要求1-4任一项所述的辛伐他汀脉冲释放片，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述载体材料为山嵛酸甘油酯；所述致孔剂为聚维酮K30。6.根据权利要求1-4任一项所述的辛伐他汀脉冲释放片，其特征在于，所述片芯层中的填充剂选自一水乳糖、无水乳糖和甘露醇中的一种或几种；和/或，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或几种；和/或，所述抗氧剂由2.9％～3.2％的维生素C和0.02％～0.03％的丁基羟基茴香醚组成；和/或，所述pH调节剂为枸橼酸；和/或，所述片芯层中的助流剂为二氧化硅；和/或，所述片芯层中的润滑剂为硬脂酸镁；和/或，所述包衣层中的填充剂选自磷酸氢钙二水合物、无水磷酸氢钙和无水硫酸钙中的一种或几种；和/或，所述包衣层中的助流剂为二氧化硅；和/或，所述包衣层中的润滑剂为硬脂酸镁。7.一种权利要求1-6任一项所述的辛伐他汀脉冲释放片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚燚杰，陈航平，梁柳波，黄颜，李峰，聂金媛，赵志明，
申请(专利权)人：广州新济药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：