一种小分子活性化合物及其抗体偶联物、其制备方法和医药用途技术

一种小分子活性化合物及其抗体偶联物、其制备方法和医药用途，本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及小分子生物活性化合物与抗体的偶联物，用于预防和/或治疗肿瘤、自身免疫性疾病或代谢等相关疾病中的用途。本发明专利技术偶联物能够实现良好的治疗效果，且具有很高的化学稳定性，能阻止ADC中毒素脱落而产生的毒副作用，具有极高的偶联效率和高的载药量。有极高的偶联效率和高的载药量。

【技术实现步骤摘要】
一种小分子活性化合物及其抗体偶联物、其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及小分子生物活性化合物与抗体的偶联物，及其用于预防和/或治疗肿瘤，自身免疫性疾病，代谢等相关疾病中的用途。

技术介绍

[0002]抗体-药物偶联物(ADC)融合了抗体的靶向作用和生物活性分子的活性，抗体引导ADC结合到靶细胞，随后释放生物活性药物分子或被细胞内化，释放药物，治疗疾病。由于抗体对肿瘤或相关疾病靶点具有特异性和靶向性，其应用价值不仅体现在治疗方面，同时还成为药物靶向输送的理想载体，降低了药物的副作用。
[0003]目前，已经上市的ADC有四种：Mylotarg(Gemtuzumab Ozogamicin，吉妥珠单抗奥唑米星)，Adcetris(Brentuximab Vedotin，CD30单抗-MMAE)，Kadcyla (Trastuzumab Emtansine，曲妥珠单抗-美登素生物碱)和Besponsa(Inotuzumabozogamicin，CD22单抗-卡奇霉素)。
[0004]抗体药物偶联物一般由抗体(mAB)、连接子(linker)和药物(payload) 三部分组成。通常，ADC中抗体和小分子药物通过两种方式偶联：
[0005]1.通过赖氨酸的ε-氨基与连接体的活化羧基反应，形成酰胺键，如已上市 ADC药物Mylotarg，Kadcyla和Besponsa。这种偶联方式由于存在太多的不同赖氨酸的ε-氨基，往往产生复杂的混合物，混合物中不同组成的ADC分子的亲和力不同，药效难以保证，毒性大。同时此类酰胺键，在体内酶的作用下，易发生水解，导致生物活性分子与抗体在未达到靶细胞时即发生脱落，在丧失ADC的靶向性的同时，增加毒性。
[0006]2.抗体半胱氨酸的巯基，都是以二硫键的形式存在。打开抗体中的二硫键，可以提供多个自由的巯基作为偶联位点。与抗体巯基进行偶联，一种方法是抗体上自由的巯基与马来酰亚胺发生Michael加成反应，如Adcetris。但有较多文献报道，通过巯基Michael加成方法得到的ADC会在体循环中发生逆Michael加成，由此产生的马来酰亚胺可以和体内很多蛋白或体内含巯基小分子物质再发生 Michael加成反应，不但降低ADC的有效率，同时还会产生毒性反应(MarkFrigerio,Current Topics in Medicinal Chemistry,2017,17,3393-3424)(式1)。
[0007][0008]式1
[0009]在专利WO2016142049中，公开了以鹅膏毒素为生物活性分子，包含甲磺酰基取代的苯联噁二唑结构的生物活性分子和连接子结构，但与抗体偶联内容无具体描述。

技术实现思路

[0010]通过深入研究，本专利技术人发现了一类如式2所示的新颖抗体和小分子的偶联方式。本专利技术发现了一种新的如式(I)所示的linker-payloads，这种linker一方面能有效的和抗体的巯基(SH，由抗体经还原得到)进行偶联。另一方面，由这种新的偶联方式生成的新的偶联物式(II)化合物具有很高的化学稳定性，阻止ADC中毒素脱落而产生的毒副作用。所述偶联方式具有极高的偶联效率(90％) 和高的载药量(DAR值为6-8)，本专利技术即是基于以上发现而完成。
[0011]式2
[0012][0013]本专利技术一个方面提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0014][0015]其中：
[0016]R1选自烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基，任选地可以被下列一个或多个相同或不同的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、氨基、羟烷基、烷氧基烷基或烷氧基；
[0017]M1和M2独立地选自N或CR
a
；
[0018]R
a
选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代羟烷基；
[0019]环A选自环烷基，或者含有1-6个选自O、S、SO、SO2、N或P杂原子的杂环基，所述环烷基和杂环基，任选可以被一个或多个下列取代基取代：氘、卤素、氧代基、-OH、-NR2R3、R2R3N-烷基-、烷基、芳基、杂芳基、氰基、硝基、叠氮基、烷基砜基、烷基亚砜基、-(CH2)
k
COO(CH2)
s
CH3、羰基烷氧基、
ꢀ-
C(＝O)NR2R3，-S(＝O)2NR2R3或-(CH2)
s
CO2H；
[0020]R2和R3各自独立地选自氢、氘、烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基，任选地可以被一个或多个下列取代基取代：氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、烷基砜基、烷基亚砜基、酯基或烷氧基羰基；
[0021]L1选自键、氧原子、硫原子、炔基、-O(CH2)
k
C(O)-、-(CH2)
k
(OCH2CH2)
u
(CH2)
s-、芳基、杂芳基、杂环基、-NH(CH2)
k
CHR4C(O)-、-O(CH2)
k
CHR4C(O)-、
ꢀ-
S(CH2)
k
CHR4C(O)-、-(CH2)
k
C(O)NR
2-、-(CH2)
k
R2C＝CR2(CH2)
s-、
ꢀ-
NHC(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-(CHR2R3)
t-、
或它们的任意组合；
[0022]L2选自键、氧原子、硫原子、炔基、-O(CH2)
k
C(O)-、-(CH2)
k
(OCH2CH2)
u
(CH2)
s-、芳基、杂芳基、杂环基、-NH(CH2)
k
CHR4C(O)-、-O(CH2)
k
CHR4C(O)-、
ꢀ-
S(CH2)
k
CHR4C(O)-、-(CH2)
k
C(O)NR
2-、-(CH2)
k
R2C＝CR2(CH2)
s-、
ꢀ-
NHC(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-(CHR2R3)
t-、、或它们的任意组合，
[0023]L3选自键、氧原子、硫原子、炔基、-C(O)-、-O(CH2)
k
C(O)-、
ꢀ-
(CH2)
k
(OCH2CH2)
u
(CH2)
s-、芳基、杂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基，任选地可以被下列一个或多个相同或不同的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、氨基、羟烷基、烷氧基烷基或烷氧基；M1和M2独立地选自N或CR
a
；R
a
选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代羟烷基；环A选自环烷基，或者含有1-6个选自O、S、SO、SO2、N或P杂原子的杂环基，所述环烷基和杂环基，任选可以被一个或多个下列取代基取代：氘、卤素、氧代基、-OH、-NR2R3、R2R3N-烷基-、烷基、芳基、杂芳基、氰基、硝基、叠氮基、烷基砜基、烷基亚砜基、-(CH2)
k
COO(CH2)
s
CH3、羰基烷氧基、-C(＝O)NR2R3，-S(＝O)2NR2R3或-(CH2)
s
CO2H；R2和R3各自独立地选自氢、氘、烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基，任选地可以被一个或多个下列取代基取代：氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、烷基砜基、烷基亚砜基、酯基或烷氧基羰基；L1独立地选自键、氧原子、硫原子、炔基、-O(CH2)
k
C(O)-、-(CH2)
k
(OCH2CH2)
u
(CH2)
s-、芳基、杂芳基、杂环基、-NH(CH2)
k
CHR4C(O)-、-O(CH2)
k
CHR4C(O)-、-S(CH2)
k
CHR4C(O)-、-(CH2)
k
C(O)NR
2-、-(CH2)
k
R2C＝CR2(CH2)
s-、-NHC(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-(CHR2R3)
t-、、或它们的任意组合；L2独立地选自键、氧原子、硫原子、炔基、-O(CH2)
k
C(O)-、-(CH2)
k
(OCH2CH2)
u
(CH2)
s-、芳基、杂芳基、杂环基、-NH(CH2)
k
CHR4C(O)-、-O(CH2)
k
CHR4C(O)-、-S(CH2)
k
CHR4C(O)-、-(CH2)
k
C(O)NR
2-、-(CH2)
k
R2C＝CR2(CH2)
s-、-NHC(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-(CHR2R3)
t-、
或它们的任意组合，L3独立地选自键、氧原子、硫原子、-C(O)-、炔基、-O(CH2)
k
C(O)-、-(CH2)
k
(OCH2CH2)
u
(CH2)
s-、芳基、杂芳基、杂环基、-NH(CH2)
k
CHR4C(O)-、-O(CH2)
k
CHR4C(O)-、-S(CH2)
k
CHR4C(O)-、-(CH2)
k
C(O)NR
2-、-(CH2)
k
R2C＝CR2(CH2)
s-、-NHC(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)-、-(CHR2R3)
t-、、或它们的任意组合；L4独立地选自键、氧原子、硫原子、炔基、-O(CH2)
k
C(O)-、-(CH2)
k
(OCH2CH2)
u
(CH2)
s-、芳基、杂芳基、杂环基、-NH(CH2)
k
CHR4C(O)-、-O(CH2)
k
CHR4C(O)-、-S(CH2)
k
CHR4C(O)-、-(CH2)
k
C(O)NR
2-、-(CH2)
k
R2C＝CR2(CH2)
s-、-NHC(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)-、-(CHR2R3)
t-、、或它们的任意组合；L5独立地选自键、氧原子、硫原子、炔基、-O(CH2)
k
C(O)-、-(CH2)
k
(OCH2CH2)
u
(CH2)
s-、芳基、杂芳基、杂环基、-NH(CH2)
k
CHR4C(O)-、-O(CH2)
k
CHR4C(O)-、-S(CH2)
k
CHR4C(O)-、-(CH2)
k
C(O)NR
2-、-(CH2)
k
R2C＝CR2(CH2)
s-、-NHC(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-C(O)(CH2)
k
O(CH2)
s
C(O)-、-(CHR2R3)
t-、
或它们的任意组合；R4选自天然或非天然氨基酸残基、烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，所述烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，任选地可以被1-3个卤素、氨基、脲基、羟基、-CO2H或烷基所取代；m、n、p、q、r、u、t各自独立地选自0-20的整数，可选地m、n、p、q、r不同时为0；k和s各自独立地选自0-10的整数；D为毒素或药物活性分子。2.一种式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自C
1-8
烷基、C
3-8
环烷基、C
6-10
芳基或3-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基，任选地可以被下列一个或多个相同或不同的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、C
1-8
烷氧基烷基或C
1-8
烷氧基；环A选自5-12元碳环，优选5-8元碳环，或者含有1-3个选自O、S、SO、SO2、N或P杂原子的5-12元杂环，所述碳环和杂环，任选可以被一个或多个下列取代基取代：氘、卤素、氧代基、-OH、-NR2R3、R2R3N-烷基-、C
1-8
烷基、C
6-12
芳基、C
3-10
杂芳基、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8
烷基砜基、C
1-8
烷基亚砜基、-(CH2)
k
COO(CH2)
s
CH3、C
1-8
烷氧基羰基、-C(＝O)NR2R3、-S(＝O)2NR2R3、-CO2H或C
1-8
烷基羧基；R2和R3各自独立地选自氢、氘、C
1-8
烷基、C
6-10
芳基或3至10元杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基，任选地可以被一个或多个下列取代基取代：氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C
1-8
烷基砜基、C
1-8
烷基亚砜基、酯基或C
1-8
烷氧基羰基；优选地，R2和R3各自独立地选自氢、氘、C
1-4
烷基、C
6-10
芳基或5至7元杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基，任选地可以被一个或多个下列取代基取代：氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4
烷基砜基、C
1-4
烷基亚砜基、酯基或C
1-4
烷氧基羰基；L1独立地选自键、氧原子、硫原子、-O(CH2)
k
C(O)-、
或它们的任意组合；L2独立地选自键、氧原子、硫原子、-O(CH2)
k
C(O)-、、、或它们的任意组合；L3独立地选自键、氧原子、硫原子、-C(O)-、-O(CH2)
k
C(O)-、、
或它们的任意组合；L4独立地选自键、氧原子、硫原子、-O(CH2)
k
C(O)-、、、或它们的任意组合；L5独立地选自键、氧原子、硫原子、-O(CH2)
k
C(O)-、、、、或它们的任意组合；其中，R4选自天然或非天然氨基酸残基、C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：花海清，刘世强，肖华玲，包如迪，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：