本发明专利技术提供了一种5,7
【技术实现步骤摘要】
一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法
[0001]本专利技术涉及一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，属于化合物制备
技术介绍
[0002]5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉是合成利他司特的一种重要中间体。现有的该中间体的合成方法主要有：
[0003]以3,5-二氯苯甲醛为起始原料，在乙醇中和二乙氧基乙胺发生醛胺缩合反应以94％的收率得到化合物B。然后在95-98％的浓硫酸中，控温120-125℃反应，以75％的收率得到化合物C。最后化合物C在甲醇体系中，经过二氧化铂催化氢化得到还原产物，收率86％。此合成路线虽收率较高，但起始物料3,5-二氯苯甲醛、2,2-二乙氧基乙胺价格昂贵，使用贵金属二氧化铂作为催化剂，总体成本较高，高温下使用浓硫酸以及氢化反应安全风险较高，不适宜工业化生产。
[0004]以3,5-二氯苯甲醛为起始原料，与2-氯乙胺盐酸盐发生还原胺化反应得到N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苄胺盐酸盐，收率35％。N-(2-氯乙基)-3,5-二氯苄胺盐酸盐在185℃，用无水氯化铝和氯化铵催化下傅克反应分子内关环得到目标化合物，收率91％。此路线虽合成路线简单，但第一步反应收率较低，总体成本较高且傅克反应温度很高，不适宜工业化生产。
技术实现思路
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种产品收率高，产品纯度高的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法。
[0006]为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：
[0007]向3,5-二氯苯甲酸中加入甲苯和氯化亚砜，升温100℃-110℃回流搅拌2h-12h(优选4h)，加入甲苯、N,O-二甲基羟胺盐酸盐，降温至0℃-5℃，滴加碳酸钾的水溶液，控温10℃以下，搅拌30min，升高温度至15℃-25℃反应1h-10h(优选6h)；调节pH为9-10，搅拌10-60min(优选20min)，分液得到化合物A；
[0008]向所述化合物A中加入甲苯，降温至-5℃至20℃(优选-10℃)，滴加红铝甲苯溶液，控温-25℃至-5℃反应0.5h-3h(优选1h)，升温至室温，加盐酸调pH至2-3，EA萃取，分层后水相用乙酸乙酯反萃，合并有机相，有机相浓缩得到化合物B；
[0009]向化合物B中加入乙醇、氨基乙醛缩二乙醇，升温75℃-85℃回流，保温1h-5h(优选3h)，浓缩至无溶剂，加入正庚烷溶解，置-5℃至0℃搅拌析晶，保温10min-60min(优选30min)，过滤，真空干燥，得到化合物C；
[0010]将浓硫酸升温至100℃-150℃(优选120℃)，滴加化合物C与二氯甲烷DCM的溶液，100℃-150℃(优选120℃)反应4h-12h(优选6h)，降温至10℃-30℃(优选20℃)，加入冰水，
加入硅藻土搅拌10min-60min(优选20min)，过滤、水淋洗，滤液调pH至12，40℃-60℃(优选50℃)搅拌1h-3h(优选2h)，降温至35℃-38℃过滤，水淋洗后，50℃-80℃(优选70℃)鼓风干燥得化合物D；
[0011]向化合物D中加入醋酸，搅拌10min-60min(优选0.5h)，控温至10℃-15℃，分批加NaBH4，1h-3h(优选1.5h)加完；保温搅拌10min-60min(优选15min)，加水淬灭反应，至无气泡产生，45℃-65℃(优选55℃)减压浓缩去溶剂，氢氧化钠调节pH＝9.5-10.5(优选10)，加MTBE萃取分层，合并有机层，水洗，干燥，过滤，滤液加浓盐酸析出固体，搅拌10min-60min(优选0.5h)，过滤，MTBE淋洗，鼓风干燥，得白色固体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉。
[0012]在本专利技术的一具体实施方式中，制备化合物A时，3,5-二氯苯甲酸、甲苯、氯化亚砜、甲苯、N,O-二甲基羟胺盐酸盐、碳酸钾的混合比为1g：3mL-4mL：2.5g-2.8g：3mL-5mL：0.5g-0.7g：0.4g-0.6g。制备化合物A时，调节pH时采用碳酸钾进行。
[0013]在本专利技术的一具体实施方式中，制备化合物B时，所述化合物A、甲苯、红铝甲苯溶液、盐酸、EA、乙酸乙酯的混合比为1g：4mL-6mL：0.75g-0.85g：0.15mL-0.25mL：2mL-2.5mL：2mL-2.5mL。
[0014]在本专利技术的一具体实施方式中，制备化合物C时，固体B、乙醇、氨基乙醛缩二乙醇、正庚烷的混合比为1g：4mL-5mL：0.70g-0.75g：1.5mL-1.8mL。
[0015]在本专利技术的一具体实施方式中，制备化合物D时，所述化合物C与二氯甲烷的溶液中化合物C与二氯甲烷的混合比为1g：1mL-1.2mL。制备化合物D时，浓硫酸、化合物C与二氯甲烷的溶液、冰水、硅藻土的混合比为4g-4.2g:1mL:7mL-7.5mL:0.7g-0.9g。制备化合物D时，滤液调pH采用质量浓度为40％-60％(优选为50％)的氢氧化钠水溶液进行。
[0016]在本专利技术的一具体实施方式中，制备5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉时，氢氧化钠的质量浓度为15％-25％(优选为20％)。
[0017]在本专利技术的一具体实施方式中，制备5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉时，化合物D、醋酸、NaBH4的质量比为1：0.4-0.45:8.5-9。
[0018]本专利技术的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法制备的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的产品的纯度高、产率高。
附图说明
[0019]图1为实施例1的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成机理图。
[0020]图2为实施例1的化合物A的合成机理图。
[0021]图3为实施例1的化合物B的合成机理图。
[0022]图4为实施例1的化合物C的合成机理图。
[0023]图5为实施例1的化合物D的合成机理图。
[0024]图6为实施例1的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成机理图。
[0025]图7为实施例1的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的1HNMR谱图。
具体实施方式
[0026]实施例1
[0027]本实施例提供了一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其合成机理如
图1所示，具体包括以下步骤。
[0028]制备化合物A，合成机理如图2所示。
[0029]1L三口瓶中加入3,5-二氯苯甲酸100g，加入溶剂甲苯(300mL)；加入氯化亚砜250g；升温至回流，搅拌4h；反应完全，浓缩至少量溶剂；加入甲苯夹带2次(50mL
×
2次)；加入甲苯(400mL)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐51g；降温至0℃；滴加碳酸钾的水溶液(控制温度为5℃)；加完搅拌3本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：向3,5-二氯苯甲酸中加入甲苯和氯化亚砜，升温100℃-110℃回流搅拌2h-12h加入甲苯、N,O-二甲基羟胺盐酸盐，降温至0℃-5℃，滴加碳酸钾的水溶液，控温10℃以下，搅拌30min，升高温度至15℃-25℃反应1h-10h；调节pH为9-10，搅拌10-60min，分液得到化合物A；向所述化合物A中加入甲苯，降温至-5℃至20℃，滴加红铝甲苯溶液，控温-25℃至-5℃反应0.5h-3h，升温至室温，加盐酸调pH至2-3，EA萃取，分层后水相用乙酸乙酯反萃，合并有机相，有机相浓缩得到化合物B；向化合物B中加入乙醇、氨基乙醛缩二乙醇，升温75℃-85℃回流1h-5h，浓缩至无溶剂，加入正庚烷溶解，置-5℃至0℃搅拌析晶，保温10min-60min，过滤，真空干燥，得到化合物C；将浓硫酸升温至100℃-150℃，滴加化合物C与二氯甲烷的溶液，100℃-150℃反应4h-12h，降温至10℃-30℃，加入冰水，加入硅藻土搅拌10min-60min，过滤、水淋洗，滤液调pH至12，40℃-60℃搅拌1h-3h，降温至35℃-38℃过滤，水淋洗后，50℃-80℃鼓风干燥得化合物D；向所述化合物D中加入醋酸，搅拌10min-60min，控温至10℃-15℃，分批加NaBH4，1h-3h加完；保温搅拌15min，加水淬灭反应，至无气泡产生，45℃-65℃减压浓缩去溶剂，氢氧化钠调节pH＝9.5-10.5，加MTBE萃取分层，合并有机层，水洗，干燥，过滤，滤液加浓盐酸析出固体，搅拌10min-60min，过滤，MTBE淋洗，鼓风干燥，得白色固体5,7-二氯-1,2,3,4...
【专利技术属性】
技术研发人员：倪润炎，徐剑锋，曾淼，丁亭玉，程晓文，
申请(专利权)人：江西天戌药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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