膀胱ECM水凝胶作为食管粘膜下层流体垫的用途制造技术

公开了用于从受试者的食管区域的固有肌层中剥离粘膜和粘膜下层的方法。这些方法包括将包含膀胱细胞外基质(ECM)水凝胶的药物组合物粘膜下注射到受试者的食管区域中，以在食管区域的粘膜下层和下层固有肌层之间形成垫，其中ECM水凝胶具有以下特征：a)在约37℃的温度下达到50％凝胶化的时间少于20分钟；b)适于输注到食管的流动粘度；和c)约10至约400帕斯卡(Pa)的刚度。(Pa)的刚度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】膀胱ECM水凝胶作为食管粘膜下层流体垫的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年6月21日提交的美国临时申请号62/688,191的权益，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]这涉及内窥镜切除术，具体地涉及膀胱基质细胞外基质(ECM)水凝胶作为用于从食管中的固有肌层剥离粘膜和粘膜下层的粘膜下层垫的用途。

技术介绍

[0004]内窥镜检查是一种无需使用侵入性手术即可通过称为内窥镜的仪器检查人体的中空器官或腔的内部的程序。内窥镜检查可用于外科手术，例如烧灼出血血管，食管狭窄扩宽，去除息肉、腺瘤和小肿瘤，进行活组织检查或去除异物。内窥镜检查程序可以在胃肠道、呼吸道、耳朵、泌尿道、女性生殖系统中进行，并且通过小切口在常闭型体腔中进行，例如腹腔或盆腔(腹腔镜检查)、关节内部(关节镜检查)和胸部器官(胸腔镜检查和纵隔镜检查)。内窥镜是一种照明的，通常是光纤、柔性或刚性的管状器械，用于可视化中空器官或部分(例如，食管)的内部以进行诊断或治疗目的，通常具有一个或多个工作通道以使器械(例如，钳子、手术用电刀、内窥镜注射针或剪刀)通过，或便于取出活组织检查样品。它在其远端部分包括一个合适的灯和成像装置，并且它可以通过身体的自然开口(例如，口、肛门、耳部、鼻)或者通过小的手术切口插入。
[0005]内窥镜检查程序广泛应用于胃肠道。例如，内窥镜检查程序可用于检查覆盖胃肠腔的粘膜，并检测大小病理病变，例如炎症组织、息肉、假息肉、锯齿状病变、腺瘤、溃疡、不典型增生、肿瘤前和肿瘤形成以及肿瘤。内窥镜检查程序可用于活组织检查和病理学病变(息肉、腺瘤、不典型增生、巴雷特不典型增生、肿瘤前和肿瘤形成、肿瘤)的切除。外科手术干预包括胃肠道内窥镜检查中常用的两种类型的内窥镜切除术程序以切除病理性病变：内窥镜粘膜切除术(EMR)和内窥镜粘膜下剥离术(ESD)。这两种技术允许微创治疗胃肠息肉、腺瘤、不典型增生(dysplasia)、巴雷特不典型增生(Barrett
’
s dysplasia)和涉及淋巴结转移风险最小的早期癌症。仍然需要用于食管的内窥镜检查程序的药剂。

技术实现思路

[0006]从下面参照附图进行的几个实施方案的详细描述，本专利技术的前述和其他特征和优点将变得更加明显。
[0007]本文公开了用于从受试者的食管区域的固有肌层中剥离粘膜和粘膜下层的方法。这些方法包括将包含膀胱细胞外基质(ECM)水凝胶的药物组合物粘膜下注射到受试者的食管区域中，以在食管的粘膜下层和下层固有肌层之间形成垫，其中ECM水凝胶具有以下特征：a)在约37℃的温度下达到50％凝胶化的时间少于20分钟；b)适于输注到食管的流动粘度；和c)约10至约400帕斯卡(Pa)的刚度。该方法从食管区域的下层固有肌层剥离粘膜和粘
膜下层。该方法还可以抑制受试者的食管区域中的炎症。
[0008]本文还公开了用于从受试者的食管区域的固有肌层中剥离粘膜和粘膜下层的方法。这些方法包括将包含膀胱细胞外基质(ECM)水凝胶的药物组合物粘膜下注射到受试者的食管区域中，以在食管中的粘膜下层和下层固有肌层之间形成垫。该方法从食管区域的下层固有肌层剥离粘膜和粘膜下层。该方法还可以抑制受试者的食管区域中的炎症。
[0009]在一些实施方案中，剥离方法包括内窥镜粘膜切除术或内窥镜粘膜剥离术。
附图说明
[0010]图1A-1C.体内使用ECM作为粘膜下层流体垫。使用膀胱细胞外基质(UBM-ECM)水凝胶作为粘膜下层流体垫，具有已进行EMR的可见区域(A)。用粘膜下层流体垫(SFC)去除的食管组织显示在去除的食管粘膜(B)部位存在的凝胶。粘膜全周缘切除的全周缘EMR的结果(C)。
[0011]图2A和2B是膀胱的横断面视图。膀胱粘膜下层(UBS)ECM水凝胶从膀胱粘膜下层(A)制备，该膀胱粘膜下层包括膀胱的D-粘膜下层(包括粘膜肌层和粘膜下层)。膀胱基质(UBM)ECM水凝胶是由UBM(B)制备，其包括B-上皮基底膜和C-固有膜。L表示内腔的位置。这些图改编自美国专利号6,576,265，其通过引用并入本文。
[0012]图3A-3C.流变学数据，包括UBM流动粘度(A)、UBM时间扫描(B)和达到50％凝胶化的UBM时间(C)。
具体实施方式
[0013]本文公开了膀胱细胞外基质(ECM)水凝胶作为用于从食管中的固有肌层剥离粘膜和粘膜下层的粘膜下层垫的用途，例如在食管内窥镜检查中通常使用的任何内窥镜切除手术中，以去除病理性病变，例如EMR和ESD。膀胱ECM水凝胶可以是UBM ECM水凝胶或UBS ECM水凝胶。
[0014]术语
[0015]除非另有说明，否则根据常规用法使用技术术语。分子生物学中常用术语的定义可以在Benjamin Lewin,Genes V，由Oxford University Press出版,1994(ISBN 0-19-854287-9)；Kendrew等人(编辑)，The Encyclopedia ofMolecular Biology，由Blackwell Science Ltd.出版，1994(ISBN 0-632-02182-9)；和RobertA.Meyers(编辑)，Molecular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference，由VCH Publishers,Inc.出版，1995(ISBN 1-56081-569-8)中找到。
[0016]为了便于审阅本公开的各种实施方案，提供了以下对特定术语的解释：
[0017]酸性蛋白酶：裂解肽键的酶，其中该酶在酸性pH下具有裂解肽键的增强活性。例如但不限于，酸性蛋白酶可包括胃蛋白酶和胰蛋白酶。
[0018]巴雷特食管(Barrett
’
s Esophagus)：食管细胞，通常是食管下部(远端)中的异常变化(化生或不典型增生)。巴雷特食管是当食管的正常分层鳞状上皮衬里的一部分被具有杯状细胞的单层柱状上皮替代时的诊断。寻求胃食管返流疾病(GERD)的医疗护理的患者中，有5-15％的患者发现巴雷特食管，尽管巴雷特食管患者的大亚组没有症状。巴雷特食管与食管腺癌密切相关，被认为是一种癌前病变。巴雷特食管的主要病因被认为是对胃反流
引起的慢性酸暴露的一种适应。活组织检查后，巴雷特食管的细胞可分为四大类：非不典型增生、低级不典型增生、高级不典型增生和症状明显(frank)癌。
[0019]碱：pH大于7的化合物或化合物的溶液。例如但不限于，碱是碱性氢氧化物或碱性氢氧化物的水溶液。在某些实施方案中，碱是NaOH或NaOH的PBS溶液。
[0020]粉碎(粉碎(comminution)和粉碎(comminuting))：将较大的颗粒减小为较小的颗粒的过程，包括但不限于通过研磨、共混、切碎、切片、碾磨、切割、切碎。ECM可以任何形式粉碎，包括但不限于水合形式、冷冻、风干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于从受试者的食管区域的固有肌层中剥离粘膜和粘膜下层的方法，包括：将包含膀胱细胞外基质(ECM)水凝胶的药物组合物粘膜下注射到所述受试者的食管区域中，以在所述食管的所述粘膜下层和下层固有肌层之间形成垫，其中所述ECM水凝胶具有以下特征：a)在约37℃的温度下达到50％凝胶化的时间少于20分钟；b)适于输注到所述食管的流动粘度；和c)约10至约400帕斯卡(Pa)的刚度；从而从所述食管区域的下层固有肌层剥离所述粘膜和所述粘膜下层，并抑制所述受试者的食管区域中的炎症。2.根据权利要求1所述的方法，其中在约37℃下达到50％凝胶化的时间为约2至约20分钟。3.根据权利要求1所述的方法，其中在约37℃下达到50％凝胶化的时间为约2至约10分钟。4.根据权利要求2所述的方法，其中达到50％凝胶化的时间为约3至约8分钟。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在约0.1/s的剪切速率下的所述流动粘度为约0.1至约100Pa*s，并且在1000/s的剪切速率下的流动粘度为约0.01至约0.2Pa*s。6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在1/s的剪切速率下的所述流动粘度为约0.1至约25Pa*s，并且在约100/s的剪切速率下的流动粘度为约0.02至约0.8Pa*s。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述ECM水凝胶具有10-300Pa的刚度。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述水凝胶中的ECM浓度为2mg/ml至约16mg/ml。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述ECM水凝胶在内窥镜下或通过导管施用。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述ECM水凝胶是通过以下方法产生：(a)通过在酸性溶液中用酸性蛋白酶消化组织来溶解脱细胞的细胞外基质(ECM)以产生消化的ECM；和(b)将所述消化的ECM的pH升高到pH 7.2至7.8之间以产生中和的消化液。11.根据权利要求10所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：联邦高等教育系统匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：