一种以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒及其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及高分子药物制剂领域，具体涉及一种以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒及其制备方法与应用。本发明专利技术公开的纳米载药颗粒是以PCM为载体包载疏水性药物制得，具体如下：将PCM与疏水性药物分别溶于有机溶剂中，随后将含有PCM和疏水性药物的有机相在超声或搅拌条件下滴注至水相中，最终采用透析法去除有机溶剂得到纳米载药颗粒。本发明专利技术公开的纳米载药颗粒不仅制备工艺简单，而且载药量高、缓释效果好；经试验表明，所述PCMNPs既能提高药物抗肿瘤作用，又能提高肿瘤抑制率，且所述PCMNPs能提高小鼠体重，降低药物毒副作用，极具市场应用与推广前景。用与推广前景。用与推广前景。

【技术实现步骤摘要】
一种以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒及其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及高分子药物制剂领域，具体涉及一种以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]疏水性化合物因溶解度低，导致口服生物利用度低，药效得不到充分发挥，因此，如何有效提高难溶性化合物的溶解度是难溶性药物研发和成药的关键。据统计，全球约有40％的候选化合物因水溶性差而在药物开发研制中被淘汰，而在新发现的活性候选化合物中疏水性化合物占70％左右。同时，部分疏水性药物有较为明显的毒副作用，如阿霉素其存在多种副作用，如:恶心、呕吐、发热等，而累积性心肌毒性是其最严重的毒副作用之一，严重时可导致威胁生命的心脏疾病。
[0003]目前，提高难溶性药物溶解度的方法有成盐、共溶剂、微粉化、制成固体分散体和前药，但每种方法都有一定的局限性。纳米药物传递系统已成为现代药剂学研究的热点之一，并被广泛应用于疏水药物的传递。用高分子材料构建的纳米药物传递系统具有包封率高、药物释放可控、避免药物降解、靶向性好的优点。
[0004]聚柠檬酸材料(PCM)是以柠檬酸甲基丙烯酸酯为单体聚合而成的新型高分子材料，它具有合成成本低、产率高、易在体内降解、生物相容性好的优点。且PCM可通过带有负电荷羧基与具有正电荷端基的药物通过静电力作用制备成纳米颗粒(NPs)。
[0005]因此，如何提供一种制备工艺简单、性能优异的以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒及其制备方法是本领域技术人员亟待解决的技术难题。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒，其不仅制备工艺简单，而且载药量高、缓释效果好。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种以聚柠檬酸为载体制备纳米载药颗粒的方法，所述纳米载药颗粒是以PCM为载体，通过静电力作用物理包载疏水性药物制得，其与化学偶联包载药物相比具有操作简单，避免有机溶剂残留等优异特点；所述方法具体包括如下步骤：
[0009](1)将PCM与疏水性药物分别溶于有机溶剂中，得到有机相I和有机相II，备用；
[0010](2)将有机相I和有机相II涡旋混匀后，以5滴/s的速度滴注至水相中，得到产物溶液；
[0011](3)采用透析法去除所述产物溶液中的有机溶剂，最终得到所述纳米载药颗粒。
[0012]本专利技术公开保护的制备方法工艺操作简单、重复性好，且通过该方法制备的纳米载药颗粒能实现难溶性药物的体内缓释、改善其体内分布、增强药物抗肿瘤药效及降低毒副作用。
[0013]示范性的，参见说明书附图1～2，本专利技术通过粒径分布及扫描电镜测试对所述以
聚柠檬酸为载体制备的纳米载药颗粒进行了结构表征。
[0014]优选的，上述制备方法还包括高压均质：将所述纳米载药颗粒高压均质以降低颗粒的粒径；其中，所述高压均质的压力为1000～2000bar，优选为1500～1800bar；循环次数≥5次。
[0015]优选的，所述步骤(1)中的有机溶剂至少为DMF、DMSO、甲醇、乙醇、乙腈中的一种。
[0016]需要说明的是，所述有机溶剂能与水互溶，且所述有机溶剂优选为DMF。
[0017]进一步优选的，所述步骤(1)中，PCM与疏水性药物的质量比为1：(1～8)，且所述疏水性药物在所述有机溶剂中的浓度为5～20mg/mL。
[0018]更进一步的，PCM与疏水性药物的质量比为1：4，且疏水性药物在有机溶剂中的浓度为8～20mg/mL。
[0019]优选的，所述步骤(2)中，超声温度为15～35℃，超声功率为150～200W，超声时间为5～30min。
[0020]更进一步的，超声温度为10～25℃，超声功率为150～200W，超声时间为10～15min。
[0021]优选的，所述步骤(2)中，搅拌温度为10℃～50℃，搅拌速率为800～1200r/min，搅拌时间为10～30min。
[0022]优选的，所述步骤(3)中的透析时间为2～4h，透析速度为2L/h。
[0023]本专利技术的另一目的是提供上述方法制备的纳米载药颗粒。
[0024]所述纳米载药颗粒是以PCM为载体包载疏水性药物制得；其中所述PCM是以柠檬酸甲基丙烯酸酯为单体聚合得到。
[0025]本专利技术公开的纳米载药颗粒不仅制备工艺简单，而且载药量高、缓释效果好；经试验表明，所述PCMNPs既能提高药物抗肿瘤作用，又能提高肿瘤抑制率，且所述PCM NPs能提高小鼠体重，降低药物毒副作用，极具市场应用与推广前景。
[0026]本专利技术还有一个目的，就是提供上述以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒在药物制剂中的应用。
[0027]在一些应用场景中，还包括所述纳米载药颗粒在注射剂中的应用。
[0028]进一步需要说明的是，所述应用场景中，水相分散介质为葡萄糖水溶液调和成5％葡萄糖生理等渗体系以用于静脉给药途径。
[0029]经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本专利技术提供了一种以聚柠檬酸为载体的纳米载药颗粒及其制备方法与应用，具有如下优异效果：
[0030]本专利技术公开制备的纳米载药颗粒不仅制备工艺简单，而且载药量高、缓释效果好；经试验表明，所述PCM NPs既能提高药物抗肿瘤作用，又能提高肿瘤抑制率，且所述PCM NPs对小鼠体重没有影响，可降低药物的毒副作用，极具市场应用与推广前景。
附图说明
[0031]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
[0032]图1为本专利技术PCM-DOX NPs的平均粒径分布图。
[0033]图2为本专利技术PCM-DOX NPs扫描电镜照片。
[0034]图3为本专利技术PCM-DOX NPs在PBS中的体外释放曲线。
[0035]图4为本专利技术PCM-DOX NPs 4T1细胞毒性考察。
[0036]图5为本专利技术PCM-DOX NPs对4T1荷瘤小鼠体内的抗肿瘤药效；其中a)为荷瘤小鼠肿瘤体积随时间变化曲线；b)为荷瘤小鼠抑瘤率。
[0037]图6为本专利技术PCM-DOX NPs对4T1荷瘤小鼠的毒副作用；其中a)为荷瘤小鼠体重随时间变化曲线；b)为荷瘤小鼠肝脾指数。
[0038]图7为本专利技术PCM-DOX NPs对4T1荷瘤小鼠心脏的毒副作用；其中a)为心脏重量、体重及心体重量比，b)为4T1荷瘤小鼠血清中LDH、AST、CK、CK-MB含量；c)和d)为4T1荷瘤小鼠肿瘤组织H&E染色分析，其中c)为DOX组，d)为PCM-DOX NPs组。
具体实施方式
[0039]下面将结合本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以聚柠檬酸为载体制备纳米载药颗粒的方法，其特征在于，所述纳米载药颗粒是以PCM为载体包载疏水性药物制得；具体包括如下步骤：(1)将PCM与疏水性药物分别溶于有机溶剂中，得到有机相I和有机相II，备用；(2)将有机相I和有机相II涡旋混匀后，滴注至水相中，得到产物溶液；(3)采用透析法去除所述产物溶液中的有机溶剂，最终得到所述纳米载药颗粒。2.根据权利要求1所述的一种以聚柠檬酸为载体制备纳米载药颗粒的方法，其特征在于，还包括高压均质：将所述纳米载药颗粒高压均质以降低颗粒的粒径；其中，所述高压均质的压力为100～200MPa，循环次数≥5次。3.根据权利要求1所述的一种以聚柠檬酸为载体制备纳米载药颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂至少为DMF、DMSO、甲醇、乙醇、乙腈中的一种。4.根据权利要求3所述的一种以聚柠檬酸为载体制备纳米载药颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，PCM与疏水性药物的质量比为1：(1～8)，且所述疏水性药物在所述有机溶剂中的浓度为5～20mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭一飞，沈一平，张雪洁，王向涛，韩美华，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：