丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal(SPIK)组合物和方法技术

公开了抗AS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal(SPIK)组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年3月6日提交的美国临时申请序列第62/639,345号以及2018年3月7日提交的美国临时申请序列第62/639,850号的优先权，上述申请的公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]政府权利
[0004]本专利技术是在政府支持下、在由美国国立卫生研究院(NIH)在小型企业创新研究(SBIR)计划下授予的授权号2R44CA165314-02A1和FAIN号R44CA165314下进行的。政府拥有本专利技术中的某些权利。


[0005]公开了抗AS-SPIK抗体以及制备此类抗体的方法、包含此类抗体的组合物(包括药物组合物)及其在诊断以AS-SPIK表达为特征的疾病(例如，肝癌)中的用途。还公开了包含所述抗AS-SPIK抗体的诊断方法和试剂盒。

技术介绍

[0006]肝脏是体内最大的器官之一。肝脏具有多种功能，包括产生食物消化所需的酶和胆汁、调节糖原储存、合成血浆蛋白、产生激素和各种代谢物的解毒。肝脏疾病包括肝癌(如肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC))、病毒性感染、肝硬化和其他肝脏炎症性疾病，其对全球数百万人造成影响。例如，美国有超过500万人，且全球有超过4.5亿人患有乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，其中超过30％的感染者有发展为肝癌的高风险。Kew等人，Pathologie-biologie 2010；58(4)：273-277；Saraswat等人，J Viral Hepat.2015；22Suppl 1：6-25；E1-Serag等人，Hepatology 2014；60(5)：1767-1775；Kanwal等人，Clinical gastroenterology and hepatology 2015；13(4)：805-807。尽管诊断和治疗取得了进展，但肝癌仍然是发病率和死亡率的重要原因。E1-Serag，The New England journa lof medicine 2011；365(12)：1118-1127。原发性肝癌，或源于肝脏的癌症，具有低于10％的五年生存率。然而，如果肝癌在早期和最可治疗的阶段被发现，则生存率几乎提高到40％。El-Serag等人，Therapeutic advances in gastroenterology 2011；4(1)：5-10。早期肝癌患者可能具有很少的症状或没有症状。由于灵敏度低和可能的操作者错误，目前的检测方法，如血清学方法、超声、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)和血管造影，可能并不可靠。成本较高的成像技术对于较小的早期肿瘤的检测可能不太准确。Yu等人，Clinical gastroenterology and hepatology 2011；9(2)：161-167；Bruix等人，Hepatology 2011；53(3)：1020-1022。肝活检，仍被认为是区分良性肿瘤和恶性肿瘤最可靠的方法，具有创伤性且需要手术。Lok等人，Gastroenterology 2001；122(7)：2092-2093。人们仍然需要诊断和治疗肝癌的新方法，特别是对于那些受肝硬化、病毒性感染和肝脏炎症性疾病影响的患者。

技术实现思路

[0007]本专利技术的方面包括分离的抗AS-SPIK抗体或其抗原结合片段，其与AS-SPIK特异性结合但不与NS-SPIK特异性结合，包含：(a)重链可变结构域，其包含：(i)CDRH1序列，其在SEQ ID NO：15-18的任何氨基酸序列中具有两个或更少取代；和/或(ii)CDRH2序列，其在SEQ ID NO：19-22的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；和/或(iii)CDRH3序列，其在SEQ ID NO：23-26的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；和(b)轻链可变结构域，其包含：(i)CDRL1序列，其在SEQ ID NO：27-30的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；和/或(ii)CDRL2序列，其在SEQ ID NO：31-34的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；和/或(iii)CDRL3序列，其在SEQ ID NO：35-38的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代。在一些实施例中，CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3序列存在于框架序列中。在一些实施例中，至少一部分框架序列包含人类共识框架序列。
[0008]在一些实施例中，抗体或抗原结合片段包含：(a)CDRH1序列，其选自由SEQ ID NO：15-18组成的组；和/或(b)CDRH2序列，其选自由SEQ ID NO：19-22组成的组；和/或(c)CDRH3序列，其选自由SEQ ID NO：23-26组成的组；和/或(d)CDRL1序列，其选自由SEQ ID NO：27-30组成的组；和/或(e)CDRL2序列，其选自由SEQ ID NO：31-34组成的组；和/或(f)CDRL3序列，其选自由SEQ ID NO：35-38组成的组。
[0009]在一些实施例中，抗体或抗原结合片段包含：(a)CDRH1序列，其选自由SEQ ID NO：15-18组成的组；(b)CDRH2序列，其选自由SEQ ID NO：19-22组成的组；(c)CDRH3序列，其选自由SEQ ID NO：23-26组成的组；(d)CDRL1序列，其选自由SEQ ID NO：27-30组成的组；(e)CDRL2序列，其选自由SEQ ID NO：31-34组成的组；和(f)CDRL3序列，其选自由SEQ ID NO：35-38组成的组。
[0010]在一些实施例中，抗体或抗原结合片段包含：(a)SEQ ID NO：15的CDRH1序列，SEQ ID NO：19的CDRH2序列，SEQ ID NO：23的CDRH3序列，SEQ ID NO：27的CDRL1序列，SEQ ID NO：31的CDRL2序列，和SEQ ID NO：35的CDRL3序列；或(b)SEQ ID NO：16的CDRH1序列，SEQ ID NO：20的CDRH2序列，SEQ ID NO：24的CDRH3序列，SEQ ID NO：28的CDRL1序列，SEQ ID NO：32的CDRL2序列，和SEQ ID NO：36的CDRL3序列；或(c)SEQ ID NO：17的CDRH1序列，SEQ ID NO：21的CDRH2序列，SEQ ID NO：25的CDRH3序列，SEQ ID NO：29的CDRL1序列，SEQ ID NO：33的CDRL2序列，和SEQ ID NO：37的CDRL3序列；或(d)SEQ ID NO：18的CDRH1序列，SEQ ID NO：22的CDRH2序列，SEQ ID NO：26的CDRH3序列，SEQ ID NO：30的CDRL1序列，SEQ ID NO：34的CDRL2序列，和SEQ ID NO：38的CDRL3序列。
[0011]在一些实施例中，抗体或抗原结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的抗AS-SPIK抗体或其抗原结合片段，其与AS-SPIK特异性结合但不与NS-SPIK结合，包含：(a)重链可变结构域，包含：(i)CDRH1序列，其在SEQ ID NO：15-18的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；和/或(ii)CDRH2序列，其在SEQ ID NO：19-22的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；和/或(iii)CDRH3序列，其在SEQ ID NO：23-26的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；以及(b)轻链可变结构域，包含：(i)CDRL1序列，其在SEQ ID NO：27-30的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；和/或(ii)CDRL2序列，其在SEQ ID NO：31-34的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代；和/或(iii)CDRL3序列，其在SEQ ID NO：35-38的任何氨基酸序列中具有两个或更少的取代。2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3序列存在于框架序列中。3.根据权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其中至少一部分所述框架序列包含人类共识框架序列。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，包含：(a)CDRH1序列，其选自由SEQ ID NO：15-18组成的组；和/或(b)CDRH2序列，其选自由SEQ ID NO：19-22组成的组；和/或(c)CDRH3序列，其选自由SEQ ID NO：23-26组成的组；和/或(d)CDRL1序列，其选自由SEQ ID NO：27-30组成的组；和/或(e)CDRL2序列，其选自由SEQ ID NO：31-34组成的组；和/或(f)CDRL3序列，其选自由SEQ ID NO：35-38组成的组。5.根据权利要求4所述的抗体或抗原结合片段，包含：(a)CDRH1序列，其选自由SEQ ID NO：15-18组成的组；(b)CDRH2序列，其选自由SEQ ID NO：19-22组成的组；(c)CDRH3序列，其选自由SEQ ID NO：23-26组成的组；(d)CDRL1序列，其选自由SEQ ID NO：27-30组成的组；(e)CDRL2序列，其选自由SEQ ID NO：31-34组成的组；以及(f)CDRL3序列，其选自由SEQ ID NO：35-38组成的组。6.根据权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，包含：(a)SEQ ID NO：15的CDRH1序列、SEQ ID NO：19的CDRH2序列、SEQ ID NO：23的CDRH3序列、SEQ ID NO：27的CDRL1序列、SEQ ID NO：31的CDRL2序列和SEQ ID NO：35的CDRL3序列；或(b)SEQ ID NO：16的CDRH1序列、SEQ ID NO：20的CDRH2序列、SEQ ID NO：24的CDRH3序列、SEQ ID NO：28的CDRL1序列、SEQ ID NO：32的CDRL2序列和SEQ ID NO：36的CDRL3序列；
或(c)SEQ ID NO：17的CDRH1序列、SEQ ID NO：21的CDRH2序列、SEQ ID NO：25的CDRH3序列、SEQ ID NO：29的CDRL1序列、SEQ ID NO：33的CDRL2序列和SEQ ID NO：37的CDRL3序列；或(d)SEQ ID NO：18的CDRH1序列、SEQ ID NO：22的CDRH2序列、SEQ ID NO：26的CDRH3序列、SEQ ID NO：30的CDRL1序列、SEQ ID NO：34的CDRL2序列和SEQ ID NO：38的CDRL3序列。7.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，包含：与SEQ ID NO：7-10中的任何一个序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO：11-14中的任何一个序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区。8.根据权利要求7所述的抗体或抗原结合片段，包含：选自由SEQ ID NO：7-10组成的组的重链可变区序列和/或选自由SEQ ID NO：11-14组成的组的轻链可变区序列。9.根据权利要求8所述的抗体或抗原结合片段，包含：(a)SEQ ID NO：7的重链可变区序列和SEQ ID NO：11的轻链可变区序列；或(b)SEQ ID NO：8的重链可变区序列和SEQ ID NO：12的轻链可变区序列；或(c)SEQ ID NO：9的重链可变区序列和SEQ ID NO：13的轻链可变区序列；或(d)SEQ ID NO：10的重链可变区序列和SEQ ID NO：14的轻链可变区序列。10.一种分离的抗AS-SPIK抗体，其与AS-SPIK特异性结合但不与NS-SPIK结合，包含：(a)在人类VH框架中包含CDRH1、CDRH2和CDRH3序列的重链可变区，其中所述CDRH序列是在选自由SEQ ID NO：15-26组成的组的CDR序列中具有两个或更少取代的序列；以及(b)在人类VL框架中包含CDRL1、CDRL2和CDRL3序列的轻链可变区，其中所述CDRL序列是在选自由SEQ ID NO：27-38组成的组的CDR序列中具有两个或更少取代的序列。11.根据权利要求10所述的抗体，包含：(a)在人类VH框架中包含CDRH1、CDRH2和CDRH3序列的重链可变区，其中所述CDRH序列选自由SEQ ID NO：15-26组成的组；以及(b)在人VL框架中包含CDRL1、CDRL2和CDRL3序列的轻链可变区，其中所述CDR...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆选永，F，
申请(专利权)人：英凯尔生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：