抗丝氨酸蛋白酶抑制剂KAZAL(SPIK)抗体、免疫缀合物和使用方法技术

公开了抗AS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗丝氨酸蛋白酶抑制剂KAZAL(SPIK)抗体、免疫缀合物和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月8日提交的美国临时专利申请序列号62/871,565的提交日期的优先权权益，所述申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
[0003]政府权利
[0004]本专利技术是在政府支持下，在美国国立卫生研究院(NIH)根据小型企业创新研究(SBIR)计划授予的批准号2R44CA165314
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02A1和FAIN号R44CA165314下进行。政府拥有本专利技术的某些权利。


[0005]公开了抗AS
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SPIK抗体以及制备此类抗体的方法、包含此类抗体的组合物(包括药物组合物)以及其用于诊断和/或治疗以AS
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SPIK的表达为特征的疾病(例如肝癌)的用途。还公开了包括抗AS
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SPIK抗体的诊断方法和试剂盒。

技术介绍

[0006]肝脏是人体最大的器官之一。肝脏具有许多功能，包括产生消化食物所需的酶和胆汁、调控糖原贮积、血浆蛋白合成、激素产生以及各种代谢物的解毒。肝脏病症包括肝癌，如肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC)、病毒感染、肝硬化和其他肝脏炎性病症，其影响着全世界数百万人。例如，美国有超过500万人且全世界有超过4.5亿人患有乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，并且这些受感染个体中超过30％处于发展肝癌的高风险。Kew等人,Pathologie
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>biolo gie 2010；58(4):273
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277；Saraswat等人,J Viral Hepat.2015；22增刊1:6
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25；El
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Serag等人,Hepatology 2014；60(5):1767
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1775；Kanwa l等人,Clinical gastroenterology and hepatology 2015；13(4):805
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807。尽管诊断和治疗取得了进展，肝癌仍然是发病率和死亡率的重要原因。El
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Serag,The New England journal of medicine 2011；365(12):1118
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1127。原发性肝癌或起源于肝脏的癌症的五年存活率不到10％。然而，如果肝癌在早期和其最可治疗的阶段期间检测到，则存活率增加至近40％。El
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Serag等人,Therapeutic advances in gastroenterolog y 2011；4(1):5
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10。早期肝癌患者可能几乎没有症状。当前检测方法(如血清学方法、超声、计算机断层摄影术(CT)扫描、磁共振成像(MRI)和血管造影术)由于灵敏度低和操作者失误的可能性而可能不可靠。成本高昂的成像技术对于检测较小的早期肿瘤可能不太准确。Yu等人,Clinical gastroenterology and hepatology 2011；9(2):161
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167；Bruix等人,Hepatology 2011；53(3):1020
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1022。肝活检仍然被认为是用于区分良性与恶性肿瘤的最可靠方法，是侵入性的并且需要手术。Lok等人,Gastroenterology 2001；122(7):2092
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2093。对于诊断和治疗肝癌的新方法存在持续需要，尤其是对于受肝硬化、病毒感染和肝脏炎性病症影响的那些人而言。

技术实现思路

[0007]本专利技术的方面包括特异性结合至AS
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SPIK的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含：(i)CDRH1，所述CDRH1在SEQ ID NO:21至30的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和/或(ii)CDRH2，所述CDRH2在SEQ ID NO:31至40的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和/或(iii)CDRH3，所述CDRH3在SEQ ID NO:41至50的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：(i)CDRL1，所述CDRL1在SEQ ID NO:51至60的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和/或(ii)CDRL2，所述CDRL2在SEQ ID NO:61至70的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和/或(iii)CDRL3，所述CDRL3在SEQ ID NO:71至80的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代。
[0008]在一些实施方案中，所述CDRH1、CDRH2和CDRH3序列存在于框架序列内，并且其中所述CDRL1、CDRL2和CDRL3序列存在于框架序列内。在一些实施方案中，所述框架序列的至少一部分包含人共有框架序列。
[0009]在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包含：(a)选自由SEQ ID NO:21至30组成的组的CDRH1序列；和/或(b)选自由SEQ ID NO:31至40组成的组的CDRH2序列；和/或(c)选自由SEQ ID NO:41至50组成的组的CDRH3序列；和/或(d)选自由SEQ ID NO:51至60组成的组的CDRL1序列；和/或(e)选自由SEQ ID NO:61至70组成的组的CDRL2序列；和/或(f)选自由SEQ ID NO:71至80组成的组的CDRL3序列。
[0010]在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包含：(a)选自由SEQ ID NO:21至30组成的组的CDRH1序列；(b)选自由SEQ ID NO:31至40组成的组的CDRH2序列；(c)选自由SEQ ID NO:41至50组成的组的CDRH3序列；(d)选自由SEQ ID NO:51至60组成的组的CDRL1序列；(e)选自由SEQ ID NO:61至70组成的组的CDRL2序列；和(f)选自由SEQ ID NO:71至80组成的组的CDRL3序列。
[0011]在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段包含：(a)SEQ ID NO:21的CDRH1序列、SEQ ID NO:31的CDRH2序列、SEQ ID NO:41的CDRH3序列、SEQ ID NO:51的CDRL1序列、SEQ ID NO:61的CDRL2序列和SEQ ID NO:71的CDRL3序列；或(b)SEQ ID NO:22的CDRH1序列、SEQ ID NO:32的CDRH2序列、SEQ ID NO:42的CDRH3序列、SEQ ID NO:52的CDRL1序列、SEQ ID NO:62的CDRL2序列和SEQ ID NO:72的CDRL3序列；或(c)SEQ ID NO:23的CDRH1序列、SEQ ID NO:33的CDRH2序列、SEQ ID NO:43的CDRH3序列、SEQ ID本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种特异性结合至AS
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SPIK的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)重链可变区，所述重链可变区包含：(i)CDRH1，所述CDRH1在SEQ ID NO:21至30的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和/或(ii)CDRH2，所述CDRH2在SEQ ID NO:31至40的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和/或(iii)CDRH3，所述CDRH3在SEQ ID NO:41至50的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；以及(b)轻链可变区，所述轻链可变区包含：(i)CDRL1，所述CDRL1在SEQ ID NO:51至60的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和/或(ii)CDRL2，所述CDRL2在SEQ ID NO:61至70的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代；和/或(iii)CDRL3，所述CDRL3在SEQ ID NO:71至80的氨基酸序列中的任一者中具有两个或更少取代。2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中所述CDRH1、CDRH2和CDRH3序列存在于框架序列内，并且其中所述CDRL1、CDRL2和CDRL3序列存在于框架序列内。3.如权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其中所述框架序列的至少一部分包含人共有框架序列。4.如权利要求1
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3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含：(a)选自由SEQ ID NO:21至30组成的组的CDRH1序列；和/或(b)选自由SEQ ID NO:31至40组成的组的CDRH2序列；和/或(c)选自由SEQ ID NO:41至50组成的组的CDRH3序列；和/或(d)选自由SEQ ID NO:51至60组成的组的CDRL1序列；和/或(e)选自由SEQ ID NO:61至70组成的组的CDRL2序列；和/或(f)选自由SEQ ID NO:71至80组成的组的CDRL3序列。5.如权利要求4所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含：(a)选自由SEQ ID NO:21至30组成的组的CDRH1序列；(b)选自由SEQ ID NO:31至40组成的组的CDRH2序列；(c)选自由SEQ ID NO:41至50组成的组的CDRH3序列；(d)选自由SEQ ID NO:51至60组成的组的CDRL1序列；(e)选自由SEQ ID NO:61至70组成的组的CDRL2序列；以及(f)选自由SEQ ID NO:71至80组成的组的CDRL3序列。6.如权利要求5所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含：(a)SEQ ID NO:21的CDRH1序列、SEQ ID NO:31的CDRH2序列、SEQ ID NO:41的CDRH3序列、SEQ ID NO:51的CDRL1序列、SEQ ID NO:61的CDRL2序列和SEQ ID NO:71的CDRL3序列；或
(b)SEQ ID NO:22的CDRH1序列、SEQ ID NO:32的CDRH2序列、SEQ ID NO:42的CDRH3序列、SEQ ID NO:52的CDRL1序列、SEQ ID NO:62的CDRL2序列和SEQ ID NO:72的CDRL3序列；或(c)SEQ ID NO:23的CDRH1序列、SEQ ID NO:33的CDRH2序列、SEQ ID NO:43的CDRH3序列、SEQ ID NO:53的CDRL1序列、SEQ ID NO:63的CDRL2序列和SEQ ID NO:73的CDRL3序列；或(d)SEQ ID NO:24的CDRH1序列、SEQ ID NO:34的CDRH2序列、SEQ ID NO:44的CDRH3序列、SEQ ID NO:54的CDRL1序列、SEQ ID NO:64的CDRL2序列和SEQ ID NO:74的CDRL3序列；或(e)SEQ ID NO:25的CDRH1序列、SEQ ID NO:35的CDRH2序列、SEQ ID NO:45的CDRH3序列、SEQ ID NO:55的CDRL1序列、SEQ ID NO:65的CDRL2序列和SEQ ID NO:75的CDRL3序列；或(f)SEQ ID NO:26的CDRH1序列、SEQ ID NO:36的CDRH2序列、SEQ ID NO:46的CDRH3序列、SEQ ID NO:56的CDRL1序列、SEQ ID NO:66的CDRL2序列和SEQ ID NO:76的CDRL3序列；或(g)SEQ ID NO:27的CDRH1序列、SEQ ID NO:37的CDRH2序列、SEQ ID NO:47的CDRH3序列、SEQ ID NO:57的CDRL1序列、SEQ ID NO:67的CDRL2序列和SEQ ID NO:77的CDRL3序列；或(h)SEQ ID NO:28的CDRH1序列、SEQ ID NO:38的CDRH2序列、SEQ ID NO:48的CDRH3序列、SEQ ID NO:58的CDRL1序列、SEQ ID NO:68的CDRL2序列和SEQ ID NO:78的CDRL3序列；或(i)SEQ ID NO:29的CDRH1序列、SEQ ID NO:39的CDRH2序列、SEQ ID NO:49的CDRH3序列、SEQ ID NO:59的CDRL1序列、SEQ ID NO:69的CDRL2序列和SEQ ID NO:79的CDRL3序列；或(j)SEQ ID NO:30的CDRH1序列、SEQ ID NO:40的CDRH2序列、SEQ ID NO:50的CDRH3序列、SEQ ID NO:60的CDRL1序列、SEQ ID NO:70的CDRL2序列和SEQ ID NO:80的CDRL3序列。7.如权利要求1
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3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:1至10的序列中的任一者具有至少95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:11至20的序列中的任一者具有至少95％序列同一性的轻链可变区。8.如权利要求7所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含选自由SEQ ID NO:1至10组成的组的重链可变区序列和/或选自由SEQ ID NO:11至20组成的组的轻链可变区序列。9.如权利要求8所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含：(a)SEQ ID NO:1的重链可变区序列和SEQ ID NO:11的轻链可变区序列；或(b)SEQ ID NO:2的重链可变区序列和SEQ ID NO:12的轻链可变区序列；或(c)SEQ ID NO:3的重链可变区序列和SEQ ID NO:13的轻链可变区序列；或(d)SEQ ID NO:4的重链可变区序列和SEQ ID NO:14的轻链可变区序列；或(e)SEQ ID NO:5的重链可变区序列和SEQ ID NO:15的轻链可变区序列；或(f)SEQ ID NO:6的重链可变区序列和SEQ ID NO:16的轻链可变区序列；或
NO:48的CDRH3序列以及人VL框架中的SEQ ID NO:58的CDRL1序列、SEQ ID NO:68的CDRL2序列和SEQ ID NO:78的CDRL3序列；或(i)人VH框架中的SEQ ID NO:29的CDRH1序列、SEQ ID NO:39的CDRH2序列和SEQ ID NO:49的CDRH3序列以及人VL框架中的SEQ ID NO...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆选永，F，
申请(专利权)人：英凯尔生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：