用于免疫治疗的二氧化硅纳米球制造技术

本公开涉及空心二氧化硅纳米球领域。确切地说，本公开涉及作为佐剂以诱导或增强免疫反应或作为载剂以将抗原递送到身体的二氧化硅纳米颗粒。纳米颗粒。纳米颗粒。

【技术实现步骤摘要】
用于免疫治疗的二氧化硅纳米球


[0001]本公开涉及空心二氧化硅纳米球领域。确切地说，本公开涉及作为佐剂以诱导或增强免疫反应或作为载剂以将抗原递送到身体的二氧化硅纳米颗粒。

技术介绍

[0002]介孔二氧化硅纳米颗粒由于其化学/热稳定性、大表面积、高负载能力、可调的表面性质和优异的生物相容性而被认为具有作为药物递送系统的巨大潜力。在各种二氧化硅纳米材料中，空心二氧化硅纳米球(HSN)的形态和特性与普通的介孔二氧化硅纳米颗粒的不同之处在于具有空心的内部空间和薄的多孔壳，使得它们能够包封大分子(诸如生物活性成分)并且由于内部空间大而表现出更高的负载能力；这样的目的可以例如通过调节壳的孔径来实现。当孔径小于大分子时，壳可以防止大分子在血液中的循环期间泄漏出去。HSN的形态和特性很大程度上取决于合成策略，而合成策略因应用而异。本专利技术探索了HSN作为载剂和佐剂以增强医学应用(例如，疫苗接种)的功效的潜力。

技术实现思路

[0003]本专利技术人惊奇地发现，HSN本身可在受试者中诱导免疫反应，因此可以用作免疫治疗中的抗原/佐剂。此外，HSN还可以在免疫治疗中用作携带抗原(诸如新抗原)的载剂。
[0004]因此，本公开涉及在其中包封小生物活性成分的HSN和其在治疗，特别是免疫治疗中的应用。特别地，小生物活性成分为新抗原，诸如肿瘤特异性新抗原、肽、DNA、RNA等。
[0005]因此，本公开内容提供了一种用于抑制有需要的受试者中的肿瘤生长的方法，其包含向所述受试者施用空心二氧化硅纳米球(HSN)，从而增加肿瘤中的肿瘤浸润免疫细胞，其中HSN包含单层或多层二氧化硅壳，其中每个壳具有介孔并包封封闭空心空间，最内空心封闭空间任选地具有固体二氧化硅核，其中所述空间由任意两个二氧化硅壳或固体二氧化硅核之间的距离界定，并且其中通过动态光散射(DLS)测量的于介质中的HSN的流体动力学尺寸(hydrodynamic size)不大于150nm，其中所述介质在生物学上类似于或等同于磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在一些实施方案中，肿瘤浸润免疫细胞包含，但不限于，T细胞、B细胞、自然杀手细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等等。
[0006]本公开还提供了一种用于诱导有需要的受试者中的免疫反应的方法，其包含向所述受试者施用空心二氧化硅纳米球(HSN)，其中所述HSN包含单层或多层二氧化硅壳，其中每个壳具有介孔并包封封闭空心空间，最内空心封闭空间任选地具有固体二氧化硅核，其中所述空间由任意两个二氧化硅壳或固体二氧化硅核之间的距离界定，并且其中通过动力学光散射(DLS)测量的于介质中的HSN的流体动力学尺寸不大于200nm，其中所述介质在生物学上类似于或等同于磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
[0007]本专利技术还提供了一种空心二氧化硅纳米球(HSN)缀合物，其包含HSN和包封于HSN中的小生物活性成分，其中所述HSN包含单层或多层二氧化硅壳，其中每个壳具有介孔并包
封封闭空心空间，最内空心封闭空间任选地具有固体二氧化硅核，其中所述空间由任意两个二氧化硅壳或固体二氧化硅核之间的距离界定，并且其中通过动力学光散射(DLS)测量的于介质中的HSN的流体动力学尺寸不大于200nm，其中所述介质在生物学上类似于或等同于磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
附图说明
[0008]图1显示了具有靶向淋巴结能力的50nm HSN。
[0009]图2显示了抗原(蛋白)@HSN在小鼠中诱导抗原特异性抗体的作用。
[0010]图3显示了Her2_ECD@HSN的免疫治疗抗肿瘤功效。
[0011]图4显示了HSN的抗肿瘤功效。
[0012]图5显示了CD8 T细胞、树突细胞和巨噬细胞，由于存在HSN而在肿瘤中局部增加，但无全身免疫反应。
[0013]图6显示了用NeoAg@HSN疫苗接种后第20天CD8 T细胞中IFN-r表达的结果。
具体实施方式
[0014]为了便于理解本文的公开内容，本文使用的术语在此定义如下。
[0015]在说明书和权利要求的上下文中，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非另外特别指出。除非另有说明，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)仅用于更好地说明本专利技术，而不是限制本专利技术的范围。
[0016]应理解，本说明书中列举的任何数值范围旨在包括其中涵盖的所有子范围。例如，“50至70℃”的范围包括所述最小值50℃和所述最大值70℃之间的所有子范围和具体值，包括端值，例如从58℃至67℃，以及从53℃至62℃，60℃或68℃。由于所公开的数值范围是连续的，它们包含最小值和最大值之间的每个数值。除非另外指明，否则本说明书中指出的各种数值范围均为近似值。
[0017]在本专利技术中，术语“约”是指本领域普通技术人员测量的给定值的可接受偏差，部分取决于如何测量或测定所述值。
[0018]在本专利技术中，除非特别指明，否则如本文所用的前缀“纳米”意指约300nm或更小的尺寸。除非特别指明，否则与IUPAC提出的定义不同，本文所用的前缀“中间(meso-)”意指约5nm或更小的尺寸。
[0019]在本专利技术中，本文所用的术语“硅烷”是指SiH4的衍生物。通常，四个氢的至少一个被如下所述的取代基诸如烷基、烷氧基、氨基等替代。如本文所用，术语“烷氧基硅烷”是指具有至少一个直接键合到硅原子上的烷氧基取代基的硅烷。如本文所用，术语“有机烷氧基硅烷”是指具有直接键合到硅原子的至少一个烷氧基取代基和至少一个烃基取代基的硅烷。如本文所用，术语“硅酸盐源”是指可以被认为是原硅酸的盐形式或酯形式的物质，例如原硅酸钠、偏硅酸钠、原硅酸四乙酯(四乙氧基硅烷，TEOS)、原硅酸四甲酯、原硅酸四丙酯。烃基取代基可以任选地进一步被杂原子取代或中断。
[0020]在本专利技术中，如本文所用的术语“烃基”是指衍生自烃的单价基团。如本文所用，术语“烃”是指仅由碳原子和氢原子组成的分子。烃的实例包括但不限于(环)烷烃、(环)烯烃、二烯烃、芳族化合物等。当烃基如上所述被进一步取代时，取代基可以为卤素、氨基、羟基、
巯基等。当烃基被上述杂原子中断时，杂原子可以为S、O或N。在本专利技术中，烃基优选包含1-30个C原子。
[0021]在本专利技术中，术语“烷基”是指饱和的、直链或支链烷基，其优选包含1-30个碳原子，且更优选包含1-20个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-乙基丁基、正戊基、异戊基、1-甲基戊基、1,3-二甲基丁基、正己基、1-甲基己基、正庚基、异庚基、1,1,3,3-四甲基丁基、1-甲基庚基、3-甲基庚基、正辛基、2-乙基己基、1,1,3-三甲基己基、1,1,3,3-四甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、1-甲基十一烷基、十二烷基、1,1,3,3,5,5-六甲基己基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。
[0022]在本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于抑制有需要的受试者中的肿瘤生长的方法，其包含向所述受试者施用空心二氧化硅纳米球HSN，从而增加肿瘤中的肿瘤浸润免疫细胞，其中所述HSN包含单层或多层二氧化硅壳，其中每个壳具有介孔并包封封闭空心空间，最内空心封闭空间任选地具有固体二氧化硅核，其中所述空间由任意两个二氧化硅壳或所述固体二氧化硅核之间的距离界定，并且其中通过动态光散射DLS测量的于介质中的HSN的流体动力学尺寸不大于150nm，其中所述介质在生物学上类似于或等同于磷酸盐缓冲盐水PBS。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述HSN的流体动力学尺寸不大于100nm。3.根据权利要求1所述的方法，其中HSN的施用途径可以为全身施用或局部施用。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述全身施用为静脉内注射或输注。5.一种用于诱导有需要的受试者中的免疫反应的方法，其包含向所述受试者施用空心二氧化硅纳米球HSN，其中所述HSN包含单层或多层二氧化硅壳，其中每个壳具有介孔并包封封闭空心空间，最内空心封闭空间任选地具有固体二氧化硅核，其中所述空间由任意两个二氧化硅壳或所述固体二氧化硅核之间的距离界定，并且其中通过动态光散射DLS测量的于介质中的HSN的流体动力学尺寸不大于200nm，其中所述介质在生物学上类似于或等同于磷酸盐缓冲盐水PBS。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述HSN能够用作佐剂。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述HSN包含包封于所述HSN中的小生物活性成分，其中所述生物活性成分被修饰以具有结构Z
(c)-Y
(n)-X
(a)-SBI-X
(b)-Y
(m)-Z
(d)
，其中Z为含有巯基的分子，Y为带正电荷的肽，X为酶可裂解序列，SBI为小生物活性成分，并且a、b、c、d、m和n中的每一个均为整数，其中c、d、m和n中至少一个不为零。8.一种空心二氧化硅纳米球HSN缀合物，其包含HSN和包封于所述HSN中的小生物活性成分，其中所述HSN包含单层或多层二氧化硅壳，其中每个壳具有介孔并包封封闭空心空间，最内空心封闭空间任选地具有固体二氧化硅核，其中所述空间由任意两个二氧化硅壳或所述固体二氧化硅核之间的距离界定，并且其中通过动态光散射DLS测量的于介质中的HSN的流体动力学尺寸不大于200nm，其中所述介质在生物学上类似于或等同于磷酸盐缓冲盐水PBS。9.根据权利要求8所述的HSN缀合物，其中所述小生物活性成分为新抗原。10.根据权利要求9所述的HSN缀合物，其中所述新抗原为肿瘤特异性新抗原。11.根据权利要求9所述的HSN缀合物，其中所述新抗原为肿瘤特异性新抗原、肿瘤新表位、肿瘤特异性新抗原、肿瘤新表位、新抗原肽、新抗原DNA或新抗原RNA。12.根据权利要求8所述的HSN缀合物，其中所述小生物活性成分被修饰以具有结构Y
(n)-X-SBI-[X...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟中原，吴政勋，吴思翰，陈奕平，
申请(专利权)人：奈力生医股份有限公司，
类型：发明
国别省市：