本发明专利技术揭露了一种稳定的AST‑3424注射液制剂及制备方法，该技术提供的注射液制剂经试验满足长期临床试验和商业生产销售的要求。稳定的AST‑3424注射液制剂，其为含有0.1‑200mg/ml或1‑200mg/ml的AST‑3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2‑C8的一元醇。制备方法，其包括以下操作：将AST‑3424原料药与部分处方量的乙醇进行第一次溶解配制；加入处方量的丙二醇进行第二次的溶解配制；再加入剩余处方量的乙醇进行混合溶解即得含有1‑200mg/ml的AST‑3424原料药的溶液。AST‑3424注射用注射液，其溶剂为水、或葡萄糖溶液、乙醇、丙二醇溶质由AST‑3424原料药、调节等渗试剂以及pH调节剂组成，该注射液的AST‑3424原料药的浓度为0.001‑1.000mg/ml，该注射液的pH为6.8‑10.5，且为等渗溶液。
【技术实现步骤摘要】
稳定的AST-3424注射液制剂及制备方法
本专利技术涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物的注射液研发，属于癌症治疗化合物的制剂研发领域。
技术介绍
我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物AST-3424(参见专利申请：DNA烷化剂，对应PCT申请号PCT/US2016/021581,公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A中公开化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法，对应PCT申请号PCT/US2016/062114,公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物)，中文名为(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-双(亚乙基)氨基磷酸酯，也称为OBI-3424、TH-2870的S构型化合物)，CAS号为2097713-69-2，其结构如下：已有行业权威文献(KathrynEvans,JianXinDuan,TaraPritchard,etal.OBI-3424,anovelAKR1C3-activatedprodrug,exhibitspotentefficacyagainstpreclinicalmodelsofT-ALL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；RichardB.Lock,KathrynEvans,RaymondYung,TaraPritchard,BeverlyA.Teicher,JianXinDuan,YuelongGuo,StephenW.EricksonandMalcolmA.Smith，AbstractLB-B16:TheAKR1C3-ActivatedProdrugOBI-3424ExertsProfoundInVivoEfficacyAgainstPreclinicalModelsofT-CellAcuteLymphoblasticLeukemia(T-ALL)；aPediatricPreclinicalTestingConsortiumStudy[C]，AACR-NCI-EORTCInternationalConference:MolecularTargetsandCancerTherapeutics；October26-30,2017；Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163.)证实该化合物为一种广谱的小分子抗癌前药,对多种实体肿瘤和血液肿瘤具有疗效。为了进行后续的临床试验，需要制备合适的剂型进行人体给药：通常是口服或是注射给药。在合成制备过程中发现该物质为淡黄色液体，在储运、制剂方面存在着多种困难：由于酰胺、磷酸酯结构使得口服给药剂型的片剂和口服液剂型开发不便，然而研发团队初步试验发现常规的以水作为溶剂的注射液稳定性不够，无法满足后续多中心、多样本的长期临床试验和商业生产销售的要求。
技术实现思路
本专利技术提供了一种稳定的AST-3424注射液制剂及制备方法及相关技术，该技术提供的注射液制剂经试验满足长期临床试验和商业生产销售的要求。具体而言，本申请公开了以下技术方案。本专利技术公开的存储稳定的浓缩形式的AST-3424注射液制剂，其为药物组合物浓缩型注射剂，该组合物在给药前需要进行稀释，需要医务人员或药剂师或药房或工厂按照要求在使用时进行稀释或者准备。本专利技术的浓缩注射液可采用任何医学上可接受的调节等渗试剂(作为溶质)和注射用水(作为溶剂)配制的溶液进行稀释。合适的调节等渗试剂包括但不限于无水或含水形式的氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘油、山梨醇、甘露醇、氯化钾、甘露糖、氯化钙、氯化镁和其他无机盐。优选地，渗透压试剂为葡萄糖或者氯化钠。稳定的AST-3424注射液制剂，其为含有0.1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2-C8的一元醇。进一步的，该溶液的溶剂为含有C2-C8的一元醇与C2-C8的二元醇或三元醇混合后的液体溶剂。显然，为了进一步增强对时间和热的稳定性，可加入无害且不与AST-3424原料药反应的其他物质，一般而言这些物质包括：保护气体，通过对注射液抽真空后大大减少注射液中的O2、CO2等具有一定活性的气体的含量，然后充入不与原料药、一元醇、二元醇或三元醇反应的惰性气体，比如N2或其他惰性气体，这些保护气体会溶解在注射液；抗氧化剂，通过在注射液中加入适量的抗氧化剂(如维生素E、维生素C或谷胱甘肽)以进一步提高稳定性。为了提高患者使用的顺应性，对应的，还可以加入药典或处方集容许剂量的麻醉或镇疼作用的药物。本专利技术公开的注射液也可以含有另一种治疗剂，形成复方制剂，发挥协同后增强治疗效果的作用。特别的，这些药物推荐为调节AKR1C3酶或对应基因表达水平的药物。在一些情形下，为了应对特殊的环境，本专利技术公开的注射液也可以添加抗菌剂、抗真菌剂。另外，在注射液中经常使用的盐NaCl、KCl等电解质、葡萄糖、氨基酸等调节水盐、电解质及酸碱平衡、渗透压的物质也可以根据情况添加。调节pH的物质，包括碳酸、磷酸、柠檬酸、醋酸等弱酸的碱金属、碱土金属的盐以及Na、K等碱金属、碱土金属的氢氧化物等无机碱：柠檬酸钠、柠檬酸钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾。本专利技术公开的一些实施例明确了某些有机胺类的有机碱会导致注射液不稳定，虽然不稳定的机理尚不明确，但这类试验结果指导或启发不宜在未经严格稳定性试验的结果上添加有机胺类有机碱，比如三乙胺、三乙醇胺等有机胺。显然，以上的保护气体、抗氧化剂、麻醉或镇疼作用的药物、抗菌剂、抗真菌剂等添加量是十分少的，其不影响AST-3424原料药的溶解性等性质或者能增强稳定性；而另一种治疗剂、调节水盐、电解质及酸碱平衡、渗透压的物质、调节pH的物质含量则需要根据目的、处方量、药典、处方集等实际情况添加。C2-C8的一元醇，包含直链、支链、环的类型的脂肪醇、芳香醇(排除酚类以及活性较高的苄醇)。C2-C8的二元醇或三元醇，包含直链、支链、环的类型的脂肪醇、芳香醇(排除酚类以及活性较高的苄醇)。显然本专利技术中限定的C2-C8的一元醇与C2-C8的二元醇或三元醇的混合溶剂，即表示上述的一元醇和二元醇或三元醇应各自在常温、差压下为液体或混合后的混合溶剂为液体。多元醇优选为乙二醇、丙二醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种稳定的AST-3424注射液制剂，其为含有0.1-200mg/ml或1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2-C8的一元醇。/n
【技术特征摘要】
1.一种稳定的AST-3424注射液制剂，其为含有0.1-200mg/ml或1-200mg/ml的AST-3424原料药的溶液，该溶液的溶剂中含有C2-C8的一元醇。
2.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂为含有C2-C8的一元醇与C2-C8的多元醇混合后的液体溶剂，这些多元醇优选二元醇或三元醇、六元醇混合后的液体溶剂。
3.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂为含有C2-C8的一元醇与医药用适合的水溶性高分子聚合物混合后的的液态或半液态混合物。
4.根据权利要求3所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的水溶性高分子聚合物优选为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆Poloxamer、聚山梨酯Polysorbate、葡聚糖。
5.根据权利要求2所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的多元醇优选为乙二醇、丙二醇、丙三醇、甘露醇、山梨醇。
6.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其中，所述溶液的溶剂优选为C2-C4的一元醇与C2、C3的二元醇的混合物。
7.根据权利要求1-6所述的稳定的AST-3424注射液制剂，该溶液的溶剂中含有的一元醇优选为乙醇。
8.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其中，所述溶液的溶剂为乙醇与丙二醇的混合物。
9.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其中，所述一元醇在混合溶剂中的体积比不小于50％。
10.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其中，所述混合溶剂由体积比75％的乙醇和25％的丙二醇组成。
11.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其为含有10mg/ml的AST-3424原料药的溶液。
12.根据权利要求1所述的稳定的AST-3424注射液制剂，其不添加水，水含量控制在质量比0.5％内。
13.稳定的AST-3424注射液制剂，其实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药组成。
14.稳定的AST-3424注射液制剂产品，其包括包装容器以及盛装在该容器内的AST-3424注射液制剂，该注射液制剂为上述1-13中任意一项所述的注射液制剂，其中，该产品中AST-3424原料药含量为1-200mg，优选为10mg、20mg，且灌装在充有保护气体的中硼硅玻璃材质的避光玻璃瓶中。
15.稳定的AST-3424注射液制...
【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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