本发明专利技术确立了心功能障碍的治疗法。本发明专利技术提供了寡核苷酸、其药学上允许的盐或溶剂合物，所述寡核苷酸是含有与肌营养不良蛋白基因的内含子55区域的一部分互补的核苷酸序列的、碱基数为15～30的寡核苷酸，其包含5’‑TGTCTTCCT‑3’或5’‑CAGCTTGAACCGGGC‑3’(SEQ ID NO：64)的序列(其中，序列中的T可以为U)。本发明专利技术提供了心功能障碍的预防和/或治疗药，其包含所述寡核苷酸、其药学上允许的盐或溶剂合物。本发明专利技术提供了Dp116表达抑制剂，其包含所述寡核苷酸、其药学上允许的盐或溶剂合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】心肌损伤治疗药
本专利技术涉及心肌损伤治疗药，更具体地，涉及能够抑制Dp116mRNA表达的寡核苷酸和包含其的药物。
技术介绍
迪谢内型(Duchenne型)肌营养不良(DMD)是由于DMD基因异常引起的肌营养不良蛋白缺陷而发病的。对于DMD，大多数病例合并有心功能障碍，很多病例由于心力衰竭而死亡(非专利文献1和2)。作为该DMD的心功能障碍的治疗是使用通常的心脏保护剂等，还没有针对DMD特异的心功能障碍的治疗(非专利文献3)。肌营养不良蛋白是称为Dp427的同工型，在DMD中，根据基因的异常部位，每个患者所缺陷的肌营养不良蛋白的同工型是不同的。作为肌营养不良蛋白的同工型，已知有Dp427、Dp260、Dp140、Dp116和Dp71。松尾等人报导了他们发现DMD的心功能障碍的发病因素是心脏中表达的肌营养不良蛋白Dp116(下文中也称为Dp116)(非专利文献4)。对Dp116表达与心功能障碍之间关系的分析表明，表达Dp116的DMD患者比不表达的患者更早且更强地出现心功能障碍。这启示了抑制Dp116的表达是心功能障碍治疗的分子靶标。现有技术文献非专利文献非专利文献1：KamdarF，GarryDJ.Dystrophin-deficientcardiomyopathy.JAmCollCardiol.2016；67：2533-2546.非专利文献2：NigroG，ComiLI，PolitanoL，BainRJ.TheincidenceandevolutiveofcardiomyopathyinDuchennemusculardystrophy.IntJCardiol.1990；26：271-277.非专利文献3：MarkhamLW，SpicerRL，KhouryPR，WongBL，MathewsKD，CripeLH.SteroidtherapyandcardiacfunctioninDuchennemusculardystrophy.PediatrCardiol.2005；26：768-771.非专利文献4：YamamotoT，AwanoH，ZhanZ，Enomoto-SakumaM，KitaakiS，MatsumotoM，NagaiM，SatoI，ImanishiT，HayashiN，MatsuoM，IijimaK，SaegusaJ，CardiacdysfunctioninDuchennemusculardystrophyislessfrequentinpatientswithmutationsinthedystrophinDp116codingregionthaninotherregions.2018；CirsGenomPrecisM编著，2018；11：e001782.
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于确立心功能障碍的治疗法。用于解决问题的方法本专利技术人们进行了对Dp116mRNA表达进行抑制的修饰核酸的探索。合成了多种针对Dp116的外显子S1的剪接促进序列的修饰核酸，将它们导入U251细胞，通过RT-PCR法分析了Dp116mRNA的量。其结果是发现了抑制Dp116表达的核酸药物。本核酸药物是能够用于DMD的心功能障碍的治疗的药物。另外，认为也能够用于成人中的心功能障碍的治疗。本专利技术的要点如以下所述。(1)一种寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，所述寡核苷酸是含有与肌营养不良蛋白基因的内含子55区域的一部分互补的核苷酸序列的、碱基数为15～30的寡核苷酸，其包含5’-TGTCTTCCT-3’或5’-CAGCTTGAACCGGGC-3’(SEQIDNO：64)的序列(其中，序列中的T可以为U)。(2)根据(1)所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，寡核苷酸包含5’-TGTCTTCCT-3’的序列(其中，序列中的T可以为U)。(3)根据(1)或(2)所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，寡核苷酸包含SEQIDNO：15～59中的任一序列(其中，序列中的T可以为U、U可以为T)。(4)根据(1)或(2)所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其包含SEQIDNO：20、25～33和35～37中的任一序列。(5)根据(1)～(4)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其能够抑制肌营养不良蛋白Dp116的表达。(6)根据(1)～(5)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖和/或磷酸二酯键中的至少一个被修饰。(7)根据(1)～(6)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖是D-呋喃核糖，糖的修饰是D-呋喃核糖的2′位的羟基的修饰。(8)根据(1)～(7)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖是D-呋喃核糖，糖的修饰是D-呋喃核糖的2’-O-烷基化和/或2′，4′-交联化。(9)根据(1)～(8)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖是D-呋喃核糖，糖的修饰是D-呋喃核糖的2’-O-烷基化和/或2′-O，4′-C-亚烷基化。(10)根据(1)～(8)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖是D-呋喃核糖，糖的修饰是D-呋喃核糖的2’-O-甲基化和/或2′-O，4′-C-亚乙基化。(11)根据(1)～(10)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的磷酸二酯键的修饰是硫代磷酸酯。(12)心功能障碍的预防和/或治疗药，其包含根据(1)～(11)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物。(13)根据(12)所述的预防和/或治疗药，其以表达肌营养不良蛋白Dp116的患者为对象。(14)根据(13)所述的预防和/或治疗药，其中，表达肌营养不良蛋白Dp116的患者是迪谢内型肌营养不良患者。(15)Dp116表达抑制剂，其包含根据(1)～(11)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物。(16)心功能障碍的预防和/或治疗方法，其包括向受试者以医药上有效的量施用根据(1)～(11)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物。(17)抑制Dp116表达的方法，其包括用根据(1)～(11)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物处理表达Dp116的细胞、组织或器官。(18)根据(1)～(11)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，用于在心功能障碍的预防和/或治疗方法中使用。(19)根据(1)～(11)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物的用途，用于抑制Dp116的表达。(20)一种用于口服或非口服地给药的制剂，其包含根据(1)～(11)中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，所述寡核苷酸是含有与肌营养不良蛋白基因的内含子55区域的一部分互补的核苷酸序列的、碱基数为15～30的寡核苷酸，其包含5’-TGTCTTCCT-3’或5’-CAGCTTGAACCGGGC-3’(SEQ ID NO：64)的序列(其中，序列中的T可以为U)。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180613 JP 2018-1128631.一种寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，所述寡核苷酸是含有与肌营养不良蛋白基因的内含子55区域的一部分互补的核苷酸序列的、碱基数为15～30的寡核苷酸，其包含5’-TGTCTTCCT-3’或5’-CAGCTTGAACCGGGC-3’(SEQIDNO：64)的序列(其中，序列中的T可以为U)。
2.根据权利要求1所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，寡核苷酸包含5’-TGTCTTCCT-3’的序列(其中，序列中的T可以为U)。
3.根据权利要求1或2所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，寡核苷酸包含SEQIDNO：15～59中的任一序列(其中，序列中的T可以为U、U可以为T)。
4.根据权利要求1或2所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其包含SEQIDNO：20、25～33和35～37中的任一序列。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其能够抑制肌营养不良蛋白Dp116的表达。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖和/或磷酸二酯键中的至少一个被修饰。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖是D-呋喃核糖，糖的修饰是D-呋喃核糖的2′位的羟基的修饰。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖是D-呋喃核糖，糖的修饰是D-呋喃核糖的2’-O-烷基化和/或2′-，4′-交联化。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的寡核苷酸、其药理上允许的盐或溶剂合物，其中，构成寡核苷酸的糖是D-呋喃核糖，糖的修饰是D-呋喃核糖的2’-O-烷基化和/或2′-O...
【专利技术属性】
技术研发人员：松尾雅文，小泉诚，大西朗之，小路贵生，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，学校法人神户学院，
类型：发明
国别省市：日本;JP
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。