抗体-药物缀合物及其用于治疗癌症的用途制造技术

本发明专利技术涉及抗体‑药物缀合物，其中所述抗体特异性结合运铁蛋白受体TfR，并且其中所述药物优选选自细胞毒性药物。该抗体‑药物缀合物特别可用于治疗包括癌症，诸如淋巴瘤或白血病的增生性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体-药物缀合物及其用于治疗癌症的用途
下文公开了抗体-药物缀合物，其中所述抗体特异性结合转铁蛋白受体TfR，并且其中所述药物优选选自细胞毒性药物。特别地，该抗体-药物缀合物可用于治疗包括癌症(诸如淋巴瘤或白血病)的增生性疾病。
技术介绍
抗体-药物缀合物(以下称为“ADC”)是一类新的疗法，尤其是一类新的癌症疗法。ADC包含至少通过接头键合的抗体和有效载荷(例如，细胞毒性药物)。因此，ADC被设计成将抗体靶标的特异性与有效载荷的效率(例如化学治疗剂的细胞毒性)相结合。有效的ADC应该表现出高特异性和低毒性。在毒性的背景下，ADC抗体需要准确且有效地结合其抗原，这意味着合适的靶抗原优先或仅在靶细胞上表达。若干专利或专利申请，诸如US6214345、WO03/026577、WO03/043583、WO2004/010957、WO2005/082023和WO2015/001117公开了可用于制备ADC的接头。已经用于使细胞毒素或药物与抗体缀合的接头类型的实例包括但不限于，腙、硫醚、酯、二硫键和含肽的接头。例如，接头选自在溶酶体区室中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)：Ab-L-Z-X-D的抗体-药物缀合物，其中：/n-Ab是抗TfR抗体，/n-L是与所述抗体键合的接头分子，所述接头分子具有式(II)：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180410 EP 18305427.91.式(I)：Ab-L-Z-X-D的抗体-药物缀合物，其中：
-Ab是抗TfR抗体，
-L是与所述抗体键合的接头分子，所述接头分子具有式(II)：



其中n是2-20的整数，
-Z是与L键合的缬氨酸-瓜氨酸的二肽，
-X是与Z键合的氨基苄基酯自消除基团，
-D是与X键合的药物。


2.根据权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物是细胞毒性药物，特别是单甲基澳瑞他汀E。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中X是与Z共价键合的对氨基苄基酯基，所述X具有下式(III)：



J是选自F、Cl、Br、NO2、NHCOCH3、N(CH3)2、NHCOCF3、烷基和卤代烷基的任选取代基，并且m是0、1、2、3和4的整数，
所述X优选为对氨基苄基酯，其中m为0。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中L与所述抗体的一个或多个硫醇残基共价键合，
优选地，所述L对应于式(IV)的接头分子：





5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包括全长抗体或含有抗原结合部分的抗体片段。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体特异性结合SEQIDNO：16的转铁蛋白受体。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体以10nM或更小的KD，优选以1nM或更小的KD结合转铁蛋白受体。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体是单克隆抗体和/或人源化抗体。


9.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中：
-所述抗体包含人IgG4同种型恒定区，或突变或化学修饰的恒定区，其中当与具有野生型IgG1同种型恒定区的相应抗体相比时，所述突变或化学修饰的恒定区不赋予所述抗体ADCC活性或赋予所述抗体降低的ADCC活性，或
-所述抗体包含人IgG1同种型恒定区，或突变或化学修饰的恒定区，其中当与具有野生型IgG1同种型恒定区的相应抗体相比时，所述突变或化学修饰的恒定区赋予所述抗体增加的ADCC活性。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗TfR抗体包含以下之...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·劳奈，H·苏谢，C·贝兰格，
申请(专利权)人：伊纳泰里斯公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR