可用于治疗的肽类接头和念珠藻素缀合物及其制备制造技术

本申请涉及式(I)的化合物：RCG1‑L‑P(I)其中RCG1表示反应性化学基团，其对多肽(例如抗体)上存在的化学基团有反应性；P表示H、OH或经活化的O；且L表示特定接头。本申请还涉及念珠藻素有效载荷，以及涉及念珠藻素缀合物，涉及含有它们的组合物及其治疗用途，特别是用作抗癌剂。本申请还涉及制备这些缀合物的方法。

Conjugates of peptide conjugates and moniliforme for treatment and their preparation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗的肽类接头和念珠藻素缀合物及其制备
本申请涉及新型肽类接头，涉及新型念珠藻素有效载荷，涉及新型念珠藻素缀合物，涉及含有它们的组合物及其治疗用途，例如用作抗癌剂。本申请还涉及制备这些缀合物的方法。
技术介绍
这些接头在细胞的溶酶体中被酶(例如组织蛋白酶B)酶切。组织蛋白酶B是一种半胱氨酸蛋白酶，其属于木瓜蛋白酶家族，是哺乳动物中主要的溶酶体蛋白酶之一。它参与蛋白质更新和细胞代谢的维持以及其它一些生理或病理过程，例如肿瘤进展。在肿瘤中已证明其在基因和蛋白质水平上的过度表达，蛋白质的增加也导致了酶活性的增加。这是化疗剂的几种前药方法的基础(IntJOncology2013,42,373-383)，也是抗体-药物缀合物(ADC)的可裂解接头概念的构想(BioconjChem2002,13,855-869)。对于ADC，一种常用的肽类接头由序列缬氨酸-瓜氨酸(ValCit)构成，该序列与对氨基苄醇自毁性部分连接(JOrgChem2002,67,1866-1872)，如WO2011/001052的实施例23所示例。与细胞毒性药物相关的后续构建体具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/nRCG1-L-P (I)/n其中/n■RCG1表示反应性化学基团，其对多肽例如抗体上存在的化学基团为反应性的；/n■P表示氢原子、-OH或经活化的O；/n■L表示式(II)的接头：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170510 EP 17305531.01.式(I)的化合物：
RCG1-L-P(I)
其中
■RCG1表示反应性化学基团，其对多肽例如抗体上存在的化学基团为反应性的；
■P表示氢原子、-OH或经活化的O；
■L表示式(II)的接头：



其中：
●L1具有式(III)：



其中：
■当P表示氢原子时，则x＝0或1且y＝1和z＝0；
■当P表示-OH时，则x＝y＝z＝0；
■当P表示经活化的O时，则x＝1且y＝z＝0，或x＝y＝z＝1；
■J1、J2、J3和J4各自独立地选自CA1和N；
■ALK表示(C1-C12)亚烷基基团，比如(C1-C6)亚烷基，例如以-(CH2)n-的形式，n为1至12的整数，且例如1至6；
■A1、A2、A3、A4、A5和A6各自独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，例如氢原子或甲基基团；
●(AA)w表示w个经取代的AAs或未经取代的氨基酸AAns的序列，其通过肽键连接在一起；
●w表示1至12的整数，比如1至6，例如2或3；
●若(AA)w含有至少一个经取代的氨基酸AAs，则L2表示单键、(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)烷基基团、(CH2CH2O)i(C1-C6)烷基基团、CH(SO3H)-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-CH(SO3H)基团、(C1-C6)烷基-环己基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(CH2CH2O)i(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-CH(SO3H)-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-CH(SO3H)基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-环己基基团、NA8-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、NA8-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)烷基基团、NA8-(CH2CH2O)i(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-CH(SO3H)基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-O(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(CH2CH2O)i(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-CH(SO3H)基团、NA7-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-NA7基团、NA7-(CH2CH2O)i(C1-C6)烷基基团、NA7-芳基基团、NA7-杂芳基基团、(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7基团、C(＝O)-NA7-(CH2CH2O)i(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA7-芳基基团、C(＝O)-NA7-杂芳基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、NA8-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、NA8-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团或C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)烷基基团；
●若(AA)w表示w个未经取代的氨基酸AAns的序列，则L2表示NA7-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-NA7基团、NA7-(CH2CH2O)i(C1-C6)烷基基团、NA7-芳基基团、NA7-杂芳基基团、(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团、(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7基团、C(＝O)-NA7-(CH2CH2O)i(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA7-芳基基团、C(＝O)-NA7-杂芳基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、NA8-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团、NA8-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、NA8-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7C(＝O)-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-C(＝O)NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团、C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i基团或C(＝O)-NA8-(C1-C6)烷基-(OCH2CH2)i-NA7-(C1-C6)烷基基团；
■A7表示直链的或支链的、饱和或不饱和的任选经取代的C1-C160烃链，其中任选地至少一个亚甲基单元独立地替代为-NHC(＝O)-、-N(烷基)C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(烷基)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-CH(OH)-、-CH(SO3H)-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHS(＝O)2-、-N(烷基)S(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2N(烷基)-、-P(＝O)(OH)-、-P(＝O)(OH)O-、-O-P(＝O)(OH)-、-O-P(＝O)(OH)-O-或杂环烷基基团，该基团任选地经至少一个相同或不同的取代基取代，该取代基选自-OH、-O烷基、-烷基、卤素原子、-NH2、-NH烷基和-N(烷基)2，应理解的是，各个包含SO3H官能团的A7可呈盐形式例如碱金属盐，比如钠盐(SO3-+Na)；
■A8表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，比如氢原子或甲基基团；
■i表示1至50的整数，比如1至35。


2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中未经取代的氨基酸AAns的所述序列(AA)w选自以下列表：Gly-Gly、Phe-Lys、Val-Lys、Val-AcLys、Val-Cit、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Ala-Lys、Val-Ala、Phe-Cit、Phe-Gly、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Ala、Ala-Phe、Gly-Gly-Gly、Gly-Ala-Phe、Gly-Phe-Gly、Gly-Val-Cit、Gly-Phe-Leu-Cit、Gly-Phe-Leu-Gly和Ala-Leu-Ala-Leu，例如Val-Ala和Val-Cit，比如Val-Ala。


3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述经取代的氨基酸AAs具有式(VI)：



其中：
●T表示饱和或不饱和的、直链的或支链的(C1-C8)三价烷基基团，优选T为
●U基团表示单键、-NHC(＝O)-、-N(烷基)C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(烷基)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝NH)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-S-、-Se-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-C(＝O)-、-OP(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHS(＝O)2-、-N(烷基)S(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2N(烷基)-、-P(＝O)(OH)-、-P(＝O)(OH)O-、-O-P(＝O)(OH)-或-O-P(＝O)(OH)-O，例如U基团表示-NH-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；
●A9表示直链的或支链的、饱和或不饱和的任选经取代的C1-C160烃链，其中任选地至少一个亚甲基单元独立地替代为-NH-C(＝O)-、-N(烷基)C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(烷基)-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝NH)NH-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-CH(OH)-、-CH(SO3H)-、-CH(O烷基)-、-CHF-、-CF2-、-S-、-Se-、-O-、-NH-、-N(烷基)-、-N+H(烷基)-、-N+(烷基)2-、-C(＝O)-、-OP(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHS(＝O)2-、-N(烷基)S(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2N(烷基)-、-P(＝O)(OH)-、-P(＝O)(OH)O-、-O-P(＝O)(OH)-、-O-P(＝O)(OH)-O-或杂环烷基基团，该基团任选地经至少一个相同或不同的取代基取代，该取代基选自-OH、-O烷基、-烷基、卤素原子、-NH2、-NH烷基和-N(烷基)2，比如A9为-[(CH2)2-O]4-CH3、-[(CH2)2-O]24-CH3、或-[(CH2)2-O)]4-(CH2)2-C(＝O)-NH-(CH2)2-SO3H；
应理解的是，各个包含SO3H官能团的A9可呈盐形式例如碱金属盐，比如钠盐(SO3-+Na)。


4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述经取代的氨基酸AAs具有如权利要求3所述的式(VI)，其中：
●T表示
●U基团表示-NH-C(＝O)-或-C(＝O)NH-；
●A9表示-[(CH2)2-O]b-CH3，其中b表示1至50的整数，比如1至24，例如4、7和24，比如4和24。


5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述序列(AAs)w含有至少一个经取代的氨基酸AAs，其选自以下列表：











6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中(AA)w含有至少一个经取代的氨基酸AAs且L2表示：
-(C1-C6)烷基基团，例如-(CH2)3-基团；
--C(＝O)-(C1-C6)烷基基团，例如-C(＝O)-(CH2)3-基团；或
-(C1-C6)烷基-NA7-(C1-C6)烷基基团，例如-(CH2)2-NA7-(CH2)2-基团，其中A7为-C(＝O)-(CH2)2-C(＝O)-NH-(CH2)2-SO3H基团；
应理解的是，各个包含SO3H官能团的A...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·布查德，MP·布伦，P·休伯特，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR