包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含GLP‑1激动剂和N‑(8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的药物组合物。本发明专利技术进一步涉及这类组合物的制备方法，及其在医学中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物专利技术
本专利技术涉及包含GLP-1激动剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物、其制备方法及其在医学中的用途。序列表的援引并入名称为“序列表(SEQUENCELISTING)”的序列表为4KB，创建于2019年4月25日，并且通过引用并入本文。背景人GLP-1及其类似物具有低口服生物利用度。在口服给药后，人GLP-1及其类似物的暴露和生物利用度极低。人GLP-1及其类似物只有在用特定量的某些吸收促进剂配制时才能在口服给药后达到治疗相关的血浆浓度。Steinert等人(AmJClinNutr,2010年10月；92:810–817)公开了包含GLP-1(7-36)酰胺和150mgN-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)的片剂的口服给药。WO2010/020978公开了包含蛋白质和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐(SNAC)的口服药物组合物。公开了含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的GLP-1类似物的口服剂型的专利申请包括WO2012/080471、WO2013/189988、WO2013/139694、WO2013/139695和WO2014/177683。尽管有这些发现，仍然存在进一步优化用于口服施用GLP-1激动剂如包含取代基的GLP-1类似物的药物组合物的空间。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及包含GLP-1激动剂、吸收促进剂或递送剂和水溶助长剂(hydrotrope)的组合物。根据本专利技术的组合物包含平衡量的递送剂和水溶助长剂。所提供的组合物表现出加速的吸收，使得能够快速且有效地摄取活性药物成分。由于治疗性肽在胃肠系统中的快速降解，这类肽的口服给药具有挑战性。本文描述了提供GLP-1激动剂在给药后15-30分钟内的加速吸收，从而改善GLP-1激动剂通过口服给药的暴露的药物组合物。专利技术人惊讶地发现，当用水溶助长剂制备组合物时，观察到GLP-1激动剂的暴露增加。本专利技术的一方面涉及组合物，其包含i)GLP-1激动剂，ii)N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，和iii)水溶助长剂，其中所述水溶助长剂能够将SNAC的溶解度增加至少2倍，如5倍，或例如至少10倍。在一个实施方案中，所述组合物包含：i)0.1-50mgGLP-1激动剂，如司美鲁肽、GLP-1激动剂B或GLP-1激动剂C，ii)50-600mg的N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，如NAC的钠盐(SNAC)，和iii)20-200mg烟酰胺或间苯二酚，和iv)0-10mg润滑剂。另一方面涉及制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：i)获得包含NAC的盐和水溶助长剂的掺合物，ii)共加工i)的掺合物，以及iii)使用ii)的产物制备所述固体药物组合物。另一方面涉及本文所述的组合物的医学用途。一个实施方案涉及本文所述的组合物如用于口服给药的组合物的药学用途。在进一步的实施方案中，所述组合物是用于治疗糖尿病和/或肥胖症的方法的药物组合物。在另一方面，本专利技术涉及治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括向有需要的患者施用如本文定义的组合物。附图简述图1显示了烟酰胺(A)和间苯二酚(B)对pH6时的SNAC溶解度的剂量依赖性作用。图2显示了施用含有分别为GLP-1激动剂A和B的两种不同GLP-1激动剂的制剂后，在前30分钟内在狗中观察到的剂量校正的暴露。相对于参考组合物，根据本专利技术的组合物均显示出剂量校正的暴露增加。描述本文所述的本专利技术的方面涉及包含GLP-1激动剂和吸收促进剂或递送剂和水溶助长剂的组合物。该组合物可以是适合口服给药的形式，如片剂、囊剂或胶囊所例示的固体形式。在一个实施方案中，该组合物是口服组合物，或药物组合物，如口服药物组合物。所提供的组合物表现出加速的吸收，使得能够快速且有效地摄取活性药物成分。GLP-1如本文所用的术语“GLP-1激动剂”是指完全或部分激活人GLP-1受体的化合物。因此，该术语等同于在其他文件中使用的术语“GLP-1受体激动剂”。术语GLP-1激动剂以及本文描述的具体GLP-1激动剂还涵盖其盐形式。因此，GLP-1激动剂应表现出“GLP-1活性”，GLP-1活性是指该化合物(即GLP-1类似物或包含GLP-1类似物的化合物)与GLP-1受体结合，并启动信号转导途径，从而导致促胰岛素作用或其他本领域已知的生理效应的能力。在一些实施方案中，如通过本领域已知的方法所测量的(参见例如WO98/08871)，“GLP-1激动剂”例如以亲和常数(KD)结合GLP-1受体，或以低于1μM，例如低于100nM的效力(EC50)激活该受体，并且表现出促胰岛素活性，其中促胰岛素活性可以通过本领域普通技术人员已知的体内或体外测定来测量。例如，可以将GLP-1激动剂施用于血糖升高的动物(例如，使用静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)获得的。本领域技术人员将能够确定合适的葡萄糖剂量和合适的血液采样方案，例如，根据动物的物种，对于IVGTT)，并随时间测量血浆胰岛素浓度。合适的测定已经在诸如WO2015/155151中描述。术语半数最大有效浓度(EC50)通常是指参照剂量响应曲线，诱导基线与最大值之间的一半的响应的浓度。EC50用作化合物效力的量度，并且是观察到其最大效应的50％时的浓度。由于本文所述的包含取代基的GLP-1激动剂的白蛋白结合作用，因此重要的是要注意该测定是否包括人血清白蛋白。可以如2015/155151的实施例29(无人血清白蛋白(HSA))所述确定GLP-1激动剂的体外效力，并确定EC50。EC50值越低，效力越好。在一个实施方案中，确定的效力(EC50)(无HSA)为5-1000pM，如10-750pM、10-500pM或10-200pM。在一个实施方案中，EC50(无HSA)至多为500pM，如至多300pM，如至多200pM。在一个实施方案中，EC50(无HSA)与人GLP-1(7-37)相当。在一个实施方案中，EC50(无HSA)至多为50pM。在另一个这样的实施方案中，EC50至多为40pM，如至多30pM，如至多20pM，如至多10pM。在一个实施方案中，EC50约为10pM。另外，或备选地，可以使用实施例29的包括HSA的体外效力测定来测量GLP-1激动剂与白蛋白的结合。在血清白蛋白的存在下体外效力EC50值的增加反映了对血清白蛋白的亲和力。在一个实施方案中，测定的效力(EC50)(有1％HSA)为5-1000pM，如100-750pM、200-500pM或100-400pM。在一个实施方案中，EC50(有1％HSA)为至多750pM，如至多500pM，如至多400pM，如至多300pM，或如至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含：/ni)GLP-1激动剂，/nii)N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，和/niii)水溶助长剂，其中所述水溶助长剂能够将SNAC的溶解度增加至少5倍，或例如至少10倍。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180507 EP 18171046.81.组合物，其包含：
i)GLP-1激动剂，
ii)N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，和
iii)水溶助长剂，其中所述水溶助长剂能够将SNAC的溶解度增加至少5倍，或例如至少10倍。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶助长剂是烟酰胺或间苯二酚。


3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)为0.5-10，如0.5-8或如0.5-5。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含选自硬脂酸镁和二山萮酸甘油酯的润滑剂。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂包含至少一个白蛋白结合取代基。


6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述GLP-1激动剂选自：利拉鲁肽、司美鲁肽、GLP-1激动剂B和GLP-1激动剂C。


7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的钠盐(SNAC)。


8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体组合物。


9.根据上述权利要求中任一项所述的组合物，其由以下物质组成：
i)GLP-1激动剂，如司美鲁肽、GLP-1激动剂B或GLP-1激动剂C，
ii)N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，如N...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·布杰雷加尔德，U·莱特·拉贝克，P·乔纳斯·萨塞尼，J·杰伦·沃特，A·维格，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK