上皮膜蛋白2靶向剂在治疗肺疾病中的应用制造技术

本文公开了治疗或预防肺病的方法，包括以有效量给予受试者包含调节上皮膜蛋白2(EMP2)的活性和/或表达的试剂的组合物，治疗或预防肺病，和用于该方法的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】上皮膜蛋白2靶向剂在治疗肺疾病中的应用相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月30日申请的申请号为62/664,805的美国临时申请，和2018年11月26日申请的申请号为62/771,326的美国临时申请的优先权，所有这些申请的全部内容通过引用并入本文。政府支持联邦政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术涉及通过靶向上皮膜蛋白2(EpithelialMembraneProtein2，EMP2)治疗肺病有用的方法和组合物。
技术介绍
多形核中性白细胞(PMN)从循环到气道腔(airwaylumen)的成功迁移对于肺宿主防御是关键的，而且也是造成广泛的急性和慢性肺病基础的旁观者组织损伤的原因。PMN运输到肺与其它组织中的根本上不同(1)。在肺炎期间，响应感染的PMN通过多步行程行进至气腔(airspacelumen)，其中它们首先通过肺毛细血管内皮，然后爬过肺间质空间的血管外基质，穿过肺泡上皮细胞之间的细胞间连接，然后最终进入气腔。整联蛋白依赖性内皮牢固粘附和渗出发生在肺泡毛细血管中，之后认为PMN沿着间质成纤维细胞行进，最后在肺泡上皮1型(AT1)和2型(AT2)细胞的连接处，细胞旁地(paracellularly)通过上皮(2)。过去二十年中的研究已经基于所用的PMN整联蛋白将PMN流入量松散地分类为不同的气道暴露。因此，运输到脂多糖(LPS)、大肠杆菌和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)主要是依赖CD18(β2整联蛋白)的，而运输到肺炎链球菌(S.pneumonias)和CXCL1是不依赖CD18和依赖CD29(β1整联蛋白)的(3)。与PMN整联蛋白相互作用以控制血管流出的内皮配体已经被充分描述(3)。上皮膜蛋白也通过与PMN的同源相互作用调节跨上皮迁移(transepithelialmigration，TEM)(4)，研究表明PMN的跨上皮而不是跨内皮通路与上皮损伤、灾难性肺损伤和死亡相关(4、5)。靶向肺TEM可能令人信服地提供了PMN介导的肺病的有效和选择性策略。然而，迄今为止，与肺TEM有关的少数上皮膜蛋白(例如，细胞间粘附分子[ICAM]-1；CD47；柯萨奇和腺病毒受体)已经从肠上皮的体外研究中被大量推测出来(4、6)。TEM调节蛋白如何和是否在肺泡上皮细胞(AECs)中协调也仍然是一个开放的问题。尽管杀微生物的PMNs成功到达气腔对于宿主防御吸入的病原体是必需的，但众所周知PMN蛋白酶和氧化剂会对肺中的结构细胞(例如上皮细胞)引起严重的旁观者损伤，从而损害气体交换。事实上，肺中PMN的过度积累导致几种流行性肺病的发病机理，其中包括急性肺损伤、支气管扩张和COPD。不幸的是，迄今为止，还没有成功开发用于人使用的控制PMN在肺中积累的药物。虽然一些临床前治疗剂广泛地靶向PMN趋化性(例如，趋化因子受体抑制剂)，但是这些药剂具有总体上削弱PMN向所有组织运输的潜在不利影响。靶向PMNs和控制PMNs最终进入气腔的肺上皮细胞之间的分子相互作用——特别是通过鉴定调节该事件的肺上皮同源蛋白——原则上有希望作为选择性控制气腔中PMN积累的策略。上皮膜蛋白2(EMP2)是膜蛋白四跨超家族的成员。尽管其作用机制有些不清楚，但EMP2，一种脂筏定位蛋白，被认为促进选定整联蛋白(α6β1，αvβ3)、粘附分子(ICAM-1)和信号蛋白向质膜筏微结构域的募集，并下调小窝蛋白1，从而相互增加筏和减少细胞膜穴样内陷(caveolae)(7-10)。迄今为止的报道主要集中在EMP2在癌症中的潜在作用。在癌细胞中，EMP2可作为整联蛋白信号传导的平台，支持细胞粘附至细胞外基质(ECM)和其它细胞骨架功能(11)。值得注意的是，在小鼠和人中，EMP2在肺中表达最高。先前的报道已经阐明，在人和啮齿动物肺内，EMP2限于肺泡上皮1型细胞，其是肺泡腔的屏障细胞，迄今为止已经大量研究了它们在体液/离子(fluid/ion)再吸收中的作用。然而，迄今为止，在肺生物学中尚未将功能归于EMP2。
技术实现思路
本专利技术至少部分基于发现EMP2起AT1膜架构调节剂的作用，其指导PMN运输进入肺泡的最终步骤，并且靶向EMP2提供了针对由过度PMN递送至气腔所驱动的肺病的选择性治疗策略。一方面，本专利技术包括治疗或预防受试者肺病的方法，该方法包括给予有需要的受试者组合物，该组合物包含调节上皮膜蛋白2(EMP2)活性和/或表达的试剂。在另一方面，本专利技术包括一种组合物，该组合物包含用于治疗肺病的试剂和药学上可接受的赋形剂，该试剂调节EMP2表达和/或活性。在一些实施方案中，所述试剂可以抑制EMP2的活性和/或表达。在一些实施方案中，所述试剂可以选自小分子、多肽、多核苷酸或其组合。在一些实施方案中，所述试剂可为抗EMP2抗体。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体可为单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体可为人或人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体可以是完整的抗体。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体可为功能性抗体片段。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体可选自Fab、F(ab′)2、F(ab′)、Fv、scFv、Fd、双抗体、三链抗体(triabody)或四抗体(tretrabody)。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体片段可为单链可变片段(scFv)。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体可为双抗体。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体可选自由μG101、ONCR-201、KS83、KS49、KS41和KS89组成的组。在一些实施方案中，所述抗EMP2抗体可以是KS83。在一些实施方案中，所述试剂可以是小干扰RNA(siRNA)。在一些实施方案中，所述试剂可以是反义寡核苷酸。在一些实施方案中，所述组合物可以全身(systemically)施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物可以肠道外(parenterally)施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物可以局部、鼻内、静脉内、皮下、肌内、皮内或腹膜内施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物可以通过吸入施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物可以通过喷雾器或吸入器施用。在一些实施方案中，所述组合物可以配制成鼻喷雾剂、凝胶、软膏、液体、悬浮剂、气雾剂、片剂、丸剂或粉末。在一些实施方案中，所述试剂的量可以足以减少受试者的气道内白细胞累积。在一些实施方案中，所述肺病可以是嗜中性粒细胞依赖性肺病。在一些实施方案中，可将组合物施用于由于胎粪吸入或早产而处于急性肺损伤风险中的婴儿。在一些实施方案中，所述肺病可以是上皮脂质筏依赖性和/或细胞膜穴样内陷依赖性肺病。在一些实施方案中，肺病可以是TGF-β介导的肺病，例如肺纤维化或急性肺损伤。在一些实施方案中，所述肺病可以是嗜酸性粒细胞依赖性肺病，例如哮喘、急性嗜酸性粒细胞性肺炎或慢性嗜酸性粒细胞性肺炎。在一些实施方案中，所述肺病可以是单核细胞依赖性肺病，例如肺纤维化，或急性肺损伤。在一些实施方案中，所述肺病可以是淋巴细胞依赖本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防受试者中肺病的方法，包括给予有需要的受试者一种组合物，所述组合物包含调节上皮膜蛋白2(EMP2)的活性和/或表达的试剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180430 US 62/664,805;20181126 US 62/771,3261.一种治疗或预防受试者中肺病的方法，包括给予有需要的受试者一种组合物，所述组合物包含调节上皮膜蛋白2(EMP2)的活性和/或表达的试剂。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述试剂抑制EMP2的活性和/或表达。


3.如权利要求1或权利要求2的方法，其中所述试剂选自由小分子、多肽、多核苷酸及其组合组成的组。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述试剂是抗EMP2抗体。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述抗EMP2抗体是单克隆抗体。


6.如权利要求4-5中任一项所述的方法，其中所述抗EMP2抗体是人或人源化抗体。


7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述抗EMP2抗体是完整抗体。


8.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述抗EMP2抗体是功能性抗体片段。


9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗EMP2抗体选自Fab、F(ab′)2、Fab'、Fd、Fv、scFv、双抗体、三抗体和四抗体。


10.如根据权利要求9所述的方法，其中所述抗EMP2抗体是单链可变片段(scFv)。


11.如权利要求9所述的方法，其中所述抗EMP2抗体是双抗体。


12.如权利要求4到11中任一项权利要求所述的方法，其中所述抗EMP2抗体选自由PG101、ONCR-201、KS83、KS49、KS41和KS89组成的组。


13.如权利要求4-12中任一项所述的方法，其中所述抗EMP2抗体是KS83。


14.如权利要求1-3中任一项的方法，其中所述试剂是小干扰RNA(siRNA)。


15.如权利要求1-3中任一项的方法，其中所述试剂是反义寡核苷酸。


16.如权利要求1-15中任一项的方法，其中将所述组合物全身施用于所述受试者。


17.如权利要求1-15中任一项的方法，其中将所述组合物肠道外施用于所述受试者。


18.如权利要求1-15中任一项的方法，其中将所述组合物局部、鼻内、静脉内、皮下、肌内、皮内或腹膜内施用于所述受试者。


19.如权利要求1-15中任一项的方法，其中所述组合物通过吸入施用于所述受试者。


20.如权利要求19的方法，其中所述组合物通过喷雾器或吸入器施用。


21.如权利要求1-15中任一项的方法，其中所述组合物配制为鼻喷雾剂、凝胶、软膏、液体、悬浮液、气雾剂、片剂、丸剂或粉末。


22.如权利要求1-21中任一项的方法，其中所述试剂的量足以减少所述受试者的气道内白细胞累积。


23.如权利要求1-22任一项的方法，其中该肺病是嗜中性粒细胞依赖性肺病。


24.如权利要求1-22中任一项的方法，其中将所述组合物给予处于由于胎粪吸入或早产而引起急性肺损伤的风险的婴儿。


25.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述肺病是上皮脂筏依赖性和/或细胞膜穴样内陷依赖性肺病。


26.如权利要求1-22中任一项的方法，其中所述肺病是选自由肺纤维化和急性肺损伤组成的组的TGF-β介导的肺病。


27.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述肺部病症是选自由哮喘、急性嗜酸性粒细胞性肺炎和慢性嗜酸性粒细胞性肺炎组成的组的嗜酸性粒细胞依赖性肺病；或选自由肺纤维化、急性肺损伤组成的组的单核细胞依赖性肺病，；或选自由淋巴细胞间质性肺炎和淋巴细胞细支气管炎组成的组的淋巴细胞依赖性肺病。


28.如权利要求1-22中任一项的方法，其中所述肺病包括上皮-基质相互作用，并且是特发性肺纤维化。


29.如权利要求1-22中任一项的方法，其中所述肺病是选自由急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·布莱恩·费斯勒，卡门·J·威廉姆斯，林万琦，
申请(专利权)人：美国卫生与公众服务部长代表部门，
类型：发明
国别省市：美国;US