一种制备替比培南酯的方法技术

本发明专利技术提供一种制备替比培南酯的新方法，在第二步氢化反应中采用ZrO

【技术实现步骤摘要】
一种制备替比培南酯的方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种制备替比培南酯的方法。
技术介绍
替比培南酯，英文名称：Tebipenempivoxil，结构式如下：化学名为(1R,5S,6S)-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯；是日本明治制果公司研制的一种口服碳青霉烯类抗生素,2009年首次在日本上市,临床用于治疗儿童肺炎、中耳炎和副鼻腔炎，抗菌谱广、活性强，对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素及头孢类抗生素更强的抗菌性；与其他注射用碳青霉烯类抗生素相比，也表现出同等或更强的抗菌效果。中国专利CN106083858B中介绍了一种替比培南酯的制备方法，其合成路线如下：终产品替比培南酯的纯度达到99.21-99.78％，收率达到88.7-92.1％，其中在第二步脱除PNB保护的反应中采用Pd/C催化剂，由于Pd/C催化剂含有贵金属元素Pd，价格非常高，且对使用设备的要求较高且难以回收利用，且Pd/C催化剂的催化性能还需进一步提升。中国专利CN108640920B公开了另一种制备替比培南酯的方法，其对第二步氢化反应进行了改进，即，将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，然后通入氢气，进行氢化反应，其中所用催化剂为经过N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷)处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物，经过N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷)处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物能够提高催化剂的利用率，且能够控制反应体系的正向进行，但是所述催化剂(经过N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷)处理的钯/铁/钴/氧化硅纳米球复合物)也含有贵金属元素，且其制备工艺复杂、繁琐，难以实现。为了进一步提高氢化效率和降低成本，还需对氢化催化剂继续研究，研发出活性更好，价格更低的催化剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备替比培南酯的新方法。本专利技术所提供的制备替比培南酯的方法，按照图1所示的合成路线图进行，包括如下步骤：1)使化合物TBP-01与化合物TBP-02发生缩合反应，得到中间体TBP-1；2)使中间体TBP-1发生氢化反应，得到中间体TBP-2；3)使中间体TBP-2与特戊酸碘甲酯反应，得到目标产物替比培南酯。上述方法步骤1)中，所述缩合反应在缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂具体可为N,N-二异丙基乙胺,化合物TBP-01与化合物TBP-02的摩尔比可为1.0：1.0-1.2，具体可为1.0：1.1；化合物TBP-01与N,N-二异丙基乙胺的配比可为0.58g：1.5-2.0mL；所述缩合反应在惰性气氛下进行，所述惰性气氛具体可为氮气气氛；所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为乙腈；所述缩合反应的操作为：将乙腈加入到TBP-02中，氮气保护，降温至-20℃；在-20℃下加入化合物TBP-01，固体不能完全溶解，继续搅拌；加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌下反应也逐渐变澄清；20分钟之后开始有固体析出，在-20℃下继续搅拌反应；TLC监控反应至原料反应完毕；后处理，即可。所述后处理的操作为：将反应瓶置于冰水浴中，滴加水，搅拌半小时；抽滤，滤饼干燥，得到淡黄色固体粉末；上述方法步骤2)中，所述氢化反应在Pd/C和ZrO2-Mg/Al-LDO共同催化下进行；所述ZrO2-Mg/Al-LDO通过包括如下步骤的方法制备得到：1)镁铝水滑石Mg/Al-LDO的制备采用共沉淀法制备：分别加入38.46gMg(NO3)2·6H2O和28.13gAl(NO3)3·9H2O到100g的去离子水中，充分搅拌溶解。在一个500mL三口烧瓶中加入250mL的Na2CO3溶液，将镁铝混合溶液滴加至其中，同时用NaOH溶液调节pH值在10.0；滴加完毕后，将白色浑浊液放入晶化釜里晶化12个小时后洗涤过滤，将白色固体物在100℃下烘干得到Mg/Al摩尔比为2∶1的镁铝水滑石(Mg/Al-LDH)；将制得的镁铝水滑石(Mg/Al-LDH)，在马费炉中500℃下焙烧8个小时后得到镁铝复合金属氧化物(Mg/Al-LDO，其中Mg/Al摩尔比为2∶1)；2)ZrO2-Mg/Al-LDO的制备将1.47gZr(NO3)4·5H2O溶于100g去离子水中，再加入8g制得的Mg/Al-LDO，在100℃下蒸馏除去水得到负载上硝酸锆的催化剂前躯体Zr(NO3)4-Mg/Al-LDO；最后将其在100℃下烘干，磨碎后在马费炉中500℃温度下焙烧8个小时后，得到ZrO2-Mg/Al-LDO。所述氢化反应的操作为：向氢化釜中加入中间体TBP-1，NaHCO3,正丁醇，水，Pd/C和ZrO2-Mg/Al-LDO；氮气置换空气，加压至0.4MPa，取样点板监控反应进程完全；卸除压力，取出物料，抽滤，滤饼回收，滤液用盐酸调pH至5-6，分液；水相倒入丙酮中，冰水浴中搅拌；向混合液中加入丙酮；滴加完毕后，维持0-5℃搅拌3小时；抽滤，滤饼用冷却的丙酮洗涤，干燥得到类白色固体粉末，即中间体TBP-2。其中，化合物TBP-1与NaHCO3的摩尔比可为1:0.5-0.8；化合物TBP-1与Pd/C、ZrO2-Mg/Al-LDO的配比依次可为：1mol：20-40g：125g；具体可为1mol：30g：125g。上述方法步骤3)中，所述反应在碱性条件下、相转移催化剂存在下进行；所述碱性条件具体可由碳酸钾提供；所述相转移催化剂具体可为四丁基溴化铵；中间体TBP-2与特戊酸碘甲酯的摩尔比可为1:2-3，具体可为1:2.5；所述反应的操作为：向反应瓶中加入中间体TBP-2，DMF，碳酸钾，相转移催化剂，冰水浴中搅拌30分钟；向反应瓶中滴加特戊酸碘甲酯，滴毕，继续反应，TLC监控反应进程，反应完毕，后处理。所述后处理的操作为：向反应瓶中加入乙酸乙酯，过滤；滤液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取；合并有机相，依次用硫代硫酸钠，水洗涤；有机相中加入水，用柠檬酸调节pH至3.5，分液，水相用乙酸乙酯洗涤；水相中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节pH值为7.5，分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤；有机相层中加入无水硫酸钠和活性炭，搅拌下干燥，抽滤；滤液减压蒸干，得到泡沫状固体，得到类白色固体，即目标产物替比培南酯。本专利技术在第二步氢化反应中采用ZrO2-Mg/Al-LDO代替部分Pd/C，ZrO2-Mg/Al-LDO具有特殊的结构，其活性位点多，表面积大，能够与Pd/C协同促进氢化反应的进行，在保证反应顺利进行的同时，由于ZrO2-Mg/Al-LDO不含贵金属元素，原料易得且价格低廉，大大降低了替比培南酯的合成成本，且反应结束后ZrO2-M本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备替比培南酯的方法，包括如下步骤：/n1)使化合物TBP-01与化合物TBP-02发生缩合反应，得到中间体TBP-1；/n

【技术特征摘要】
1.一种制备替比培南酯的方法，包括如下步骤：
1)使化合物TBP-01与化合物TBP-02发生缩合反应，得到中间体TBP-1；



2)使中间体TBP-1发生氢化反应，得到中间体TBP-2；



3)使中间体TBP-2与特戊酸碘甲酯反应，得到目标产物替比培南酯。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述缩合反应在缚酸剂存在下进行；
化合物TBP-01与化合物TBP-02的摩尔比为1.0：1.0-1.2，
化合物TBP-01与N,N-二异丙基乙胺的配比为0.58g：1.5-2.0mL；
所述缩合反应在惰性气氛下进行，
所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为乙腈。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述缩合反应的操作为：将乙腈加入到TBP-02中，氮气保护，降温至-20℃；在-20℃下加入化合物TBP-01，固体不能完全溶解，继续搅拌；加入N,N-二异丙基乙胺，搅拌下反应也逐渐变澄清；20分钟之后开始有固体析出，在-20℃下继续搅拌反应；TLC监控反应至原料反应完毕；后处理，即可。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述氢化反应在Pd/C和ZrO2-Mg/Al-LDO共同催化下进行；
所述氢化反应的操作为：向氢化釜中加入化合物TBP-1，NaHCO3,正丁醇，水，Pd/C和ZrO2-Mg/Al-LDO；氮气置换空气，加压至0.4MPa，取样点板监控反应进程完全；卸除压力，取出物料，抽滤，滤饼回收，滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宇晶，罗桓，孙跃军，刘智，袁伟峰，谌宗永，
申请(专利权)人：北京阳光诺和药物研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11