靶向泛素化降解ERα蛋白的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一类具有雌激素受体α(ERα)活性的化合物，具体地，本发明专利技术提供了具有通式(I)或通式(II)的1，3，5‑三嗪类化合物或其可药用的盐；其中，各集团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的化合物具有ERα降解活性，可用于制备治疗人乳腺癌、子宫内膜癌的药物。

【技术实现步骤摘要】
靶向泛素化降解ERα蛋白的化合物及其应用
本专利技术属于医药领域，特别涉及一类新化合物及其能降解雌激素受体α(ERα)的用途。这些化合物能降解ERα，并且可用作ERα抑制剂或降解剂用于治疗乳腺癌等疾病。
技术介绍
雌激素受体(ER)与其内源性的配体E2发生特异性结合后，可通过激发雌激素受体介导的相关信号通路来调控乳腺上皮细胞的增殖、分化和凋亡，如果信号通路出现异常，会引发相关基因表达紊乱，进而导致乳腺上皮细胞过度生长和繁殖，最终诱导乳腺癌的发生。ERα已被证实能够促进乳腺癌的增长和繁殖，其作为有效的乳腺癌治疗靶点一直被广泛研究。目前，选择性雌激素受体调节剂(SERMs)如Tamoxifen，Raloxifene以及选择性雌激素受体下调剂(SERDs)如Fulvestrant作为ERα调节剂，已经被批准用于ER阳性乳腺癌的治疗。然而SERMs多数存在易耐药性及引发子宫内膜癌的缺点，SERDs存在口服生物利用度差的问题，因此，需要开发新型的ERα下调剂。蛋白水解靶向嵌合分子(ProteolysisTargetingChimeras，PROTACs)技术是利用一种双功能小分子将目标蛋白和细胞内的E3拉近，从而导致目标蛋白降解。PROTACs包含三部分功能结构：(1)可以与蛋白底物相结合的部分；(2)能够与E3相结合的部分；(3)前两部分的连接链。在细胞内PROTACs可以同时与靶蛋白和E3结合，使本来不能与E3结合的靶蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。其中，CRBN与VHL是两个常用的E3泛素连接酶配体。>
技术实现思路
专利技术目的：提供一类化合物，其利用靶向嵌合体技术将ERα降解。本专利技术的另一目的是提供上述化合物制备方法。本专利技术的最后一个目的是提供所述的化合物在制备治疗人乳腺癌、子宫内膜癌的药物中的用途。技术方案：本专利技术提供一种具有通式(I)的靶向泛素化降解ERα的化合物。其中，D为D1时，L选自碳数为3的饱和烷基，或碳数为6-10的烷氧基；D为D2时，L选自碳数为4或10的饱和烷基；D选自D1或D2，其结构如下：进一步地，所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解ERα的化合物或其可药用的盐，为如下任一种：雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-((2S，4R)-1-((S)-2-胺戊酰胺基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-(4-(4甲基噻唑)-苄基-吡咯烷-2-甲酰胺)羰甲氧基-3，17β-二醇(A01)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-((2S，4R)-1-((S)-2-胺十一酰胺基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-(4-(4甲基噻唑)-苄基-吡咯烷-2-甲酰胺)羰甲氧基-3，17β-二醇(A02)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-胺丙基异吲哚啉-1，3-二酮)羰甲氧基-3，17β-二醇(A03)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-胺丙氧乙氧丙基异吲哚啉-1，3-二酮)羰甲氧基-3，17β-二醇(A04)雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-胺丙氧基二乙氧基丙基异吲哚啉-1，3-二酮)羰甲氧基-3，17β-二醇(A05)一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解ERα的化合物。具有通式(I)的化合物或其可药用的盐的制备方法：a、通式(I)靶向泛素化降解ERα的化合物的制备方法，包括如下步骤：对于E3连接酶CRBN，本系列中选用泊马度胺作为其配体。该片段的合成以化合物1为原料，与不同的Boc单保护二胺反应，得到化合物3。随后利用三氟乙酸脱去Boc保护基，得到含有不同侧链结构配体片段4。对于另一个VHL配体片段的合成，则是从化合物5出发，利用分子内氨基与不同N-Boc羧酸片段形成酰胺结构，得到化合物7，最终通过三氟乙酸脱去Boc保护基，得到含有不同侧链结构的VHL配体片段(8)。化合物A01～A05的合成以雌酚酮9为原料，首先利用DDQ脱氢构建9，11位双键，随后NaBH4还原17-位羰基，并将双羟基用苄基保护，得到化合物12。化合物12经过硼氢化氧化在11-位引入羟基，其中α/β构型(3∶1)，再经过IBX氧化，NaBH4还原将11-位羟基统一为β构型，得到中间体15。而后利用Williamson醚合成法，在叔丁醇钾作用下，与溴乙酸叔丁酯反应得到化合物16。然后化合物16通过钯碳加氢反应，脱去保护基，随后酯水解得到化合物18。最后，在酰胺缩合剂HATU作用下，与之前合成的不同侧链片段反应，得到目标产物。附图说明图1为化合物A01～A05与阳性对照Fluvestrant对MCF-7细胞内ERα降解情况。具体实施方式以下实施例中的熔点数据结果均是由X-4型数字显示显微熔点仪(北京泰克仪器有限公司)测定；终产物以及中间体的核磁谱图数据是以DMSO-d6或者CDCl3-d3为溶剂，TMS为内标，由Bruker公司的300MHz或者400MHz核磁共振仪测定；高分辨质谱(HRMS)均是由安捷伦公司的型号为Q-TOF6520的质谱仪测定。化合物的合成、纯化、分离中所使用的试剂有：(1)柱层析硅胶：200或者300目硅胶均购自青岛海洋化工；(2)HSGF254型TLC薄层色谱板：购自烟台化工研究所；(3)柱层析洗脱系统中所使用的常规溶剂如石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等以及反应所需的化学试剂，除特殊说明外，均为市售化学纯或分析纯产品。实施例1：N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-丙基氨基甲酸叔丁酯异吲哚啉-1，3-二酮(3a)的合成将化合物1(126μL，0.72mmol)溶于无水DMF中，而后在氮气保护下依次向其中加入化合物2a(200mg，0.72mmol)，DIPEA(240μL，1.2mmol)，90℃下反应过夜。TLC检测反应完成后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得黄色固体3a(0.2g，50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.3l(s，1H)，7.53(m，1H)，7.13(d，J＝7.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(t，J＝5.6Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.95(dd，J＝11.8，5.4Hz，1H)，3.57(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(q，J＝6.4Hz，2H)，3.26(d，J＝6.7Hz，2H)，1.98(p，J＝6.2Hz，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.48(s，9H).MS(ESI，m/z)：430.1[M+H]+.实施例2：N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(I)的靶向泛素化降解ERα的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)的靶向泛素化降解ERα的化合物：



其中，
D为D1时，L选自碳数为3的饱和烷基，或碳数为6-10的烷氧基；
D为D2时，L选自碳数为4或10的饱和烷基；
D选自D1或D2，其结构如下：





2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解ERα的化合物，为如下任一种：
雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-((2S，4R)-1-((S)-2-胺戊酰胺基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-(4-(4甲基噻唑)-苄基-吡咯烷-2-甲酰胺)羰甲氧基-3，17β-二醇(A01)



雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-((2S，4R)-1-((S)-2-胺十一酰胺基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-(4-(4甲基噻唑)-苄基-吡咯烷-2-甲酰胺)羰甲氧基-3，17β-二醇(A02)



雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-胺丙基异吲哚啉-1，3-二酮)羰甲氧基-3，17β-二醇(A03)



雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-胺丙氧乙氧丙基异吲哚啉-1，3-二酮)羰甲氧基-3，...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：深圳市术理科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44