一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途。一种如通式I所示的饱和六元环并杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

【技术实现步骤摘要】
一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体地，涉及一类饱和六元环并杂环类化合物，具有抑制Ras突变蛋白活性的化合物、制备方法和用途。
技术介绍
RAS是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，最早在两种鼠肉瘤病毒中被发现。RAS基因家族有三个成员，分别是Hras、Kras、Nras。在人类肿瘤中，Kras突变最为常见，约占85％。先前研究表明，Kras突变之所以能致癌，是因为第12号密码子发生了错义突变，改变了Kras蛋白质的结构并使其一直处于激活状态。Ras在信号通路传递中的作用主要是活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞分化和增生，与肿瘤细胞的生存、增殖、迁移、转移和血管生成密切相关。据统计，有11％-16％的肺腺癌病例中存在KrasG12C突变，胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌里也有一部分是Kras突变导致。然而，距离首次发现Kras致癌基因已过去三十余年，EGFR、BCL等常见原癌基因的靶向药物已历经数代，针对Kras的靶向药却始终未能成功研发出来。一直以来，针对KRas通路突变型肿瘤的靶向药物主要集中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的饱和六元环并杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，/n

【技术特征摘要】
20200101 CN 202010000125X1.一种如通式I所示的饱和六元环并杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，



式中：
R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、或C1-C6卤代烷基；
R2、R3独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-SO-、N(R2a)(R2b)-(CH2)x-；或者，R2a和R2b共同构成一个5-10元的被C1-C6烷基取代的含氮杂环烷基；其中，R2a和R2b各自独立地选自氢或C1-C6烷基，x选自0-5中的任一整数；
Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,Rg,Rh分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、烷氧基、卤代烷基，或者Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf和Rg两两之间形成3-8元的饱和或部分不饱和环系；
M独立地选自N或CR4，R4选自H、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、烯基、炔基，并且Rg或Rh可以与R4基团形成5-10元饱和或部分不饱和环系；
M1独立地选自CH或N；
R5独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代，m独立地选自0-6的整数；
X,Y,Z独立地选自O,N,C＝O或CR6，R6独立地选自H、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、3-8元环烷基或杂环烷基、5-12元芳基或杂芳基；
Ar独立地选自5-12元芳香环或芳香稠环、5-12元芳香杂环或芳香稠杂环；并且Ar环可以被一个或多个以下基团所取代：氢、卤素、C1-C6烷基、烷氧基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的氨基、酰胺基、磺酰胺基；
上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲或磺酰脲、5～8元芳基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S，所述的环系包含螺环、桥环、稠环、并环等饱和或部分不饱和的环系。


2.如权利要求1所述的化合物，其为通式(IIA)、(IIB)、(IIC)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：



其中，R1、R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、M、M1、Ar、m如权利要求1中所定义。


3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，M独立地选自N或或CR4；其中，R4选自H、卤素、氰基、羟基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
或者R4与Rh形成5-8元饱和或部分不饱和环系；所述环上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：氘、卤素、羟基、氨基或环氨基、氰基、硝基、砜基或亚砜基、C1-C8烷基、3-8元环烷基或杂环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、烯基、炔基、酰基或磺酰基、脲...

【专利技术属性】
技术研发人员：万惠新，查传涛，马金贵，潘建峰，
申请(专利权)人：上海凌达生物医药有限公司，上海凌济生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31