一种N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种N‑亚硝基‑N‑甲基‑4‑氨基丁酸的合成方法，以式I所示的N‑甲基吡咯烷酮为起始原料，经碱开环，水解形成式II所示的化合物，式II所示的化合物与亚硝酸盐进行反应得到式III所示的产物。采用本发明专利技术的方法工艺路线简便，操作简便，反应条件温和，通过两步有机合成，得到目标产物N‑亚硝基‑N‑甲基‑4‑氨基丁酸，HNMR显示无杂峰。

【技术实现步骤摘要】
一种N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法。
技术介绍
由于NMBA是已知动物和潜在人类的致癌化学物质，是继N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)之后上市ARBs药物中检测到的第三种亚硝胺类遗传毒性杂质。在FDA已公布的ARBs药物亚硝胺杂质限度表中，NMBA的日允许摄入量最大值为0.96ppm。FDA评估了暴露于9.82ppm水平NMBA相比于终生暴露于0.96ppmNMBA的服药水平，表明6个月的暴露量不会存在患癌风险。因此，为了确保患者在缓冲期可获得氯沙坦类药物，FDA不反对含NMBA低于9.82ppm的氯沙坦保持销售。该过渡缓冲期FDA设为6个月，直至生产企业提供亚硝胺杂质符合要求的氯沙坦药物来填补市场。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种杂质NMBA制备、纯化方法，该方法向反应中加入采用N-甲基吡咯烷酮为原料，在碱性条件下经过开环反应，水解液经酸化后过滤，滤液再经过亚硝化反应，得到目标产物NMBA，可用作杂质对照品。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法，包括如下步骤：以式I所示的N-甲基吡咯烷酮为起始原料，经碱开环，水解形成式II所示的化合物，式II所示的化合物与亚硝酸盐进行反应得到式III所示的产物。优选的，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种。r>优选的，所述的亚硝酸盐选自亚硝酸钠或亚硝酸钾中的一种或两种。一种N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法，包括如下具体步骤：(1)以式I所示的N-甲基吡咯烷酮为起始原料，加入有机溶剂，相转移催化剂，搅拌溶清；(2)步骤(1)所得溶液中加入碱，50～110℃下回流；优选的回流24h～36h，更优选的回流28h～32h。(3)步骤(2)反应完毕后(可用TLC检测反应进度)，所得反应液降温至室温，后分液，弃有机相，得水相，水相中加酸调节pH至1.0～4.0，过滤得滤液，滤饼弃；(4)步骤(3)滤液中加入亚硝酸盐，0～20℃进行反应；优选搅拌反应1.0h～6.0h。(5)萃取、脱溶得到式III所示的产物。优选的，所述步骤(1)中的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵。优选的，所述步骤(1)中的N-甲基吡咯烷酮与有机溶剂的质量比为1:10～15。优选的，所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。优选的，所述步骤(2)中的碱与N-甲基吡咯烷酮的摩尔比为2～6:1。优选的，所述步骤(3)中的酸为盐酸或硫酸中的一种或两种。优选的，所述步骤(5)中的萃取采用有机溶剂萃取，所述有机溶剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷。有益效果本专利技术制备方法简单，采用N-甲基吡咯烷酮为起始原料，工艺路线简便，操作简便，反应条件温和，通过两步有机合成，得到目标产物N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸，HNMR显示无杂峰。附图说明图1实施例1产物氢谱图具体实施方式通过下列实施例可以进一步说明本专利技术，实施例是为了说明而非限制本专利技术的。本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本专利技术，可以对其做适当的修改和数据变换而不违背本专利技术的实质和偏离本专利技术的范围。实施例中所涉及的核磁共振氢谱采用布鲁克公司(Bruker)的BrukerAscendTM-400型核磁共振氢谱仪测定。实施例1在250mL四口烧瓶中加入5.0g(0.05mol)N-甲基吡咯烷酮，加入甲苯50g，搅拌溶清，加入四丁基溴化铵0.5g，加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠：4g(0.1mol)；水：40g)，升温至50℃，搅拌反应28h，分液，有机相弃，水相用盐酸调节pH＝1.0，过滤，滤液收集，滤饼弃。滤液中加入亚硝酸钠6.9g(0.1mol),降温至0℃，保温搅拌反应1.0h，升温至25℃，用二氯甲烷50g/次，萃取2次，合并二氯甲烷相，脱溶，得到淡黄色油状物为目标产物N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸。产物的1H-NMR谱图如图1所示。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)d:10.53(s,1H,COOH),4.13(t,J＝14Hz,2H,CH2-N),2.97(s,3H,CH3-N),2.24(t,J＝14.4Hz,2H,CH2-COOH),1.91(m,J＝28Hz,2H,CH2-CH2-CH2)。实施例2在250mL四口烧瓶中加入5.0g(0.05mol)N-甲基吡咯烷酮，加入甲苯75g，升温至70℃，搅拌溶清，加入四丁基溴化铵0.5g，加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠：12g(0.3mol)；水：120g)，升温至110℃，搅拌反应32h，分液，有机相弃，水相用盐酸调节pH＝4.0，过滤，滤液收集，滤饼弃。滤液中加入亚硝酸钠13.8g(0.2mol),降温至20℃，保温搅拌反应6.0h，升温至25℃，用二氯甲烷50g/次，萃取2次，合并二氯甲烷相，脱溶，得到淡黄色油状物为目标产物N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸。实施例3在250mL四口烧瓶中加入5.0g(0.05mol)N-甲基吡咯烷酮，加入甲苯75g，搅拌溶清，加入四丁基溴化铵0.5g，加入氢氧化钠水溶液(氢氧化钠：6g(0.15mol)；水：60g)，升温至80℃，搅拌反应32h，分液，有机相弃，水相用盐酸调节pH＝4.0，过滤，滤液收集，滤饼弃。滤液中加入亚硝酸钠10.4g(0.15mol),降温至10℃，保温搅拌反应3.0h，升温至25℃，用二氯甲烷50g/次，萃取2次，合并二氯甲烷相，脱溶，得到淡黄色油状物为目标产物N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：



以式I所示的N-甲基吡咯烷酮为起始原料，经碱水解开环形成式II所示的化合物，式II所示的化合物与亚硝酸盐进行反应得到式III所示的产物。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的亚硝酸盐选自亚硝酸钠或亚硝酸钾中的一种或两种。


4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，包括如下具体步骤：
(1)以式I所示的N-甲基吡咯烷酮为起始原料，加入有机溶剂，相转移催化剂，搅拌溶清；
(2)步骤(1)所得溶液中加入碱，50～110℃下回流；
(3)步骤(2)所得反应液分液得水相，水相中加酸调节pH至1.0～4.0，过滤得滤液；
(4)步骤(3)滤液中加入亚硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：李维思，史凌云，高倩，孙春霞，许林菊，柳贞，袁涛，
申请(专利权)人：南京红太阳医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32