一种含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物及其制备方法技术

本发明专利技术申请公开了一种含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，由盐酸沙丙蝶呤、亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料、稳定剂、助漂剂或生物粘附剂、以及药物需要的赋形剂组成，本申请还公开了制备所述药物的方法，采用共微粉法或热熔制粒法。本发明专利技术的优点在于，改善了药物的口服生物利用度；该药物组合物可在常温下保持稳定，显著降低药品的储存和流通成本；该组合物剂型为颗粒剂，便于携带，适合于涉及剂量范围较广的特点，方便患者用药，且制剂制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物及其制备方法
本专利技术属于药物
，具体为一种含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物及其制备方法。
技术介绍
苯丙氨酸血症是一种先天性氨基酸代谢障碍，以苯丙氨酸羟化酶活性缺乏所导致的血浆中苯丙氨酸浓度升高为特征，常造成严重的智力发育迟缓。BH4缺乏症如果不进行及时的药物治疗，会造成儿童出现神经系统疾病，而成人出现认知功能障碍和精神疾病方面的不可逆的临床表现。盐酸沙丙蝶呤是首个获准治疗苯丙酮尿症(PKU)的专一性治疗药，是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅助因子，使用盐酸沙丙蝶呤治疗BH4缺乏症患者的原理是该药可代替缺乏的BH4，从而恢复苯丙氨酸羟化酶的活性。颗粒剂适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者，因此，开发一种患者顺应性更好的适合儿童的盐酸沙丙蝶呤剂型刻不容缓。另一方面，盐酸沙丙蝶呤极易溶于水，略溶于甲醇，极微溶解于乙醇，几乎不溶于二乙醚。盐酸沙丙喋呤有很好的水溶性，但发现目前现有药物组合的生物利用度较低。盐酸沙丙蝶呤吸收部位为消化管，几乎不被胃吸收，主要从十二指肠的小肠中吸收。试验表明患者食用高脂肪、高热量的食物后比禁食时更容易吸收沙丙喋呤(服用后4-5小时Cmax升高41-84％)。然而，高脂肪、高热量的饮食不适用于需要严格控制饮食的HPA患者。药物的吸收受到诸多因素的影响，如药物的溶解性、解离度、溶出度、粘膜透过性、首过效应，以及胃肠道的生理因素等。对于一些极性大、脂溶性差、分子量大的药物，由于其不易通过生物膜，口服生物利用度通常较低。盐酸沙丙蝶呤生物利用度低的原理极有可能是因为具有较弱的脂溶性导致药物不容易通过生物膜被吸收。一方面可通过加入脂溶性辅料共微粉化或将原料加入到熔融态脂溶性辅料中，使原料与脂溶性辅料充分接触而改善它的脂溶性来提高其生物利用度。再者，本专利技术还设想通过在胃部漂浮或增加其生物粘着来延长药物在胃肠道的停留时间，进而有效提高药物生物利用度。盐酸沙丙蝶呤具有A、B、F、J、K等多种晶型，其中B晶型最为稳定，适用于制剂开发。然而，盐酸沙丙喋呤制备成制剂后稳定性比原料差，特别是在水溶液中容易发生降解。现有技术中沙丙蝶呤的生物利用度较差。
技术实现思路
为了解决现有技术中的盐酸沙丙蝶呤药物口服生物利用率较低的问题，本专利技术提供了一种含有盐酸沙丙蝶呤颗粒剂药物及其制备方法，实现的目的为改善主药盐酸沙丙蝶呤药物脂溶性，稳定药物在体内的稳定性，增加生物粘着性来延长药物在胃肠道停留的时间，进而有效提高药物生物利用度，将主药制备颗粒剂剂型，进而改善盐酸沙丙蝶呤口服生物利用率。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供的一种含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，由盐酸沙丙蝶呤、亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料、稳定剂、助漂剂或生物粘附剂、以及药物需要的赋形剂组成，盐酸沙丙蝶呤占药物重量的10％，亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料占药物重量的25-35％，稳定剂占药物重量的5-10％，助漂剂或生物粘附剂占药物重量的10-15％，余下为药物需要的赋形剂。需要说明的是，该颗粒药物一般还需要质子交换聚合物，因质子交换聚合物可以是：羧酸小分子如马来酸、富马酸和柠檬酸，或者无机小分子如磷酸、乙酸和它们的盐形式。诸如聚合羧酸类等药用可接受的酸，包括聚甲基丙烯酸、卡波姆、聚卡波非、Eudragit、酸式交联羧甲基纤维素(crosscarmelose)和淀粉乙醇酸等。而这些成分从不同的功效也可以分类为生物黏附剂或者稳定剂等，所以所述配方里的物黏附剂或者稳定剂等可以充当质子交换聚合物的功能。进一步的，赋形剂由填充剂、粘合剂、崩解剂组成，填充剂占药物重量的40-50％，粘合剂占药物重量的1-2％，崩解剂占药物重量的2-5％。优选的，所述亲脂表面活性剂和/或蜡质骨架材料为硬脂酰甘油酯、聚乙二醇、硬脂酸、蜡质类、甘油二十二烷酸酯、山嵛甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、卵磷脂、椰子油Cs/Cio聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯中的一种或一种以上。优选的，所述蜡质类包括微晶蜡、石蜡。优选的，所述稳定剂为酒石酸、柠檬酸、丙二酸、马来酸、富马酸、己二酸、苹果酸、L-半胱氨酸盐酸盐、抗坏血酸中一种或一种以上。优选的，所述助漂剂为十六醇、十八醇单硬脂酸甘油、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、白蜡、氢化植物油中一种或一种以上。优选的，所述生物粘附剂为卡波姆、丙烯酸、甲基丙烯酸、黄原胶、卡波姆、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中一种或一种以上。优选的，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、赤藓糖醇、D-甘露醇中任意一种或一种以上。优选的，所述粘合剂为淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯比咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素中一种或一种以上。优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中一种或一种以上。本专利技术采用上述成分制备得到的药物通过加入亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料、质子交换聚合物等促渗剂来改善药物脂溶性；加入合适的酸性抗氧化剂来稳定药物在体内的稳定性；加入助漂剂、生物黏附剂等辅料来实现胃部漂浮或增加其生物粘着来延长药物在胃肠道的停留时间，进而有效提高药物生物利用度。本专利技术还提供了一种制备上述药物的方法，包括如下步骤：1)将盐酸沙丙蝶呤与亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料、助漂剂或生物黏附剂置于混合桶中混合均匀得到混合物1；采用气流粉碎机进行粉碎使其有效平均粒径D90小于50um，D50小于30um，得到微粉混合物；2)将微粉混合物与填充剂、崩解剂置于混合桶中混合均匀得到混合物2；3)用纯水将粘合剂、稳定剂溶解制成粘合剂溶液，使制得的粘合剂溶液的浓度为5-10％；4)然后在高速混合机中，将粘合剂溶液加入到混合物2中，然后加入水，并将混合物捏合；5)使用一台挤压整粒机，将捏合的产物挤出成颗粒，然后置流化床干燥机中干燥至水分≤0.9％，整粒，得到所需的颗粒。本专利技术还提供了制备上述药物的另一种方法，包括如下步骤：1)将盐酸沙丙蝶呤过80目筛，加入崩解剂、稳定剂、填充剂、助漂剂或生物黏附剂置于混合桶中混合均匀得到混合物1；2)将亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料进行加热至熔融态，边搅拌边加入混合物1，继续搅拌使其慢慢冷却，得到凝固体；需要说明的是，亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料进行加热至熔融态后还可以充当粘合剂的作用。3)使用一台挤压整粒机，将凝固体挤出成颗粒，然后置流化床干燥机中干燥至水分≤0.9％，整粒，得到所需的颗粒。本专利技术采用共微粉化或热熔制粒等制剂工艺来使药物与脂溶性辅料充分接触，进而改善或最大化盐酸沙丙蝶呤的口服生物利用率。综上，本专利技术采用上述技术方案，所具有的有益效果包括：本专利技术设计开发了一种以盐酸沙丙蝶呤为活性成分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，其特征在于，由盐酸沙丙蝶呤、亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料、稳定剂、助漂剂或生物粘附剂、以及药物需要的赋形剂组成，盐酸沙丙蝶呤占药物重量的10％，亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料占药物重量的25-35％，稳定剂占药物重量的5-10％，助漂剂或生物粘附剂占药物重量的10-15％，余下为药物需要的赋形剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，其特征在于，由盐酸沙丙蝶呤、亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料、稳定剂、助漂剂或生物粘附剂、以及药物需要的赋形剂组成，盐酸沙丙蝶呤占药物重量的10％，亲脂性表面活性剂和/或蜡质骨架材料占药物重量的25-35％，稳定剂占药物重量的5-10％，助漂剂或生物粘附剂占药物重量的10-15％，余下为药物需要的赋形剂。


2.根据权利要求1所述的含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，其特征在于，赋形剂由填充剂、粘合剂、崩解剂组成，填充剂占药物重量的40-50％，粘合剂占药物重量的1-2％，崩解剂占药物重量的2-5％。


3.根据权利要求1所述的含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，其特征在于，所述亲脂表面活性剂和/或蜡质骨架材料为硬脂酰甘油酯、聚乙二醇、硬脂酸、蜡质类、甘油二十二烷酸酯、山嵛甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、卵磷脂、椰子油Cs/Cio聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯中的一种或一种以上。


4.根据权利要求3所述的含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，其特征在于，所述蜡质类包括微晶蜡、石蜡。


5.根据权利要求1所述的含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，其特征在于，所述稳定剂为酒石酸、柠檬酸、丙二酸、马来酸、富马酸、己二酸、苹果酸、L-半胱氨酸盐酸盐、抗坏血酸中一种或一种以上。


6.根据权利要求1所述的含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，其特征在于，所述助漂剂为十六醇、十八醇单硬脂酸甘油、十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、白蜡、氢化植物油中一种或一种以上。


7.根据权利要求1所述的含有盐酸沙丙蝶呤的颗粒剂药物，其特征在于，所述生物粘附剂为卡波姆、丙烯酸、甲基丙烯酸、黄原胶、卡波姆、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、壳聚糖、山嵛酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴艳萍，郭琴，李小羿，戴向荣，殷雷，
申请(专利权)人：兆科药业广州有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44