一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法。利用药物高温状态下形成气溶胶原理，将曲前列尼尔涂布于药物吸入器的加热片上，通过加热形成气态曲前列尼尔迅速凝结形成气溶胶，通过气路吸入肺部，直接作用于肺动脉血管中的受体，起效迅速，直接作用至靶点，用药量少、快速代谢，分布至人体其他器官药量低。方便患者日常携带及使用的同时增加了患者用药依从性的吸入给药系统，具有良好的应用前景。有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法。

技术介绍

[0002]肺动脉高压是一类小肺动脉血管重构为特征的恶性肺血管疾病，往往由于肺血管阻力进行性升高并最终导致患者右心衰竭至死亡。曲前列尼尔为肺动脉高压的靶向性治疗药物，属于前列环素类似物，其药理作用与内源性前列环素相似，对肺和全身动脉血管床起直接血管扩张作用和血小板聚集抑制作用。
[0003]目前曲前列尼尔开发上市的制剂有皮下或静脉注射剂(瑞莫杜林，20ml:20mg)，缓释片剂(Orenitram，0.125mg/0.25mg)，通过超声波脉冲雾化的吸入剂(Tyvaso，1.74mg/2.9ml)，此三种制剂，注射剂在输注部位有长期疼痛或反应，产生红斑、硬化或皮疹等，缓释片使用过程中，会出现因血管扩张导致的血压降低、头疼、咳嗽、晕厥以及加重颊肌痉挛(口腔开合困难)等前列环素药理学特性相关的不良反应，影响患者的日常生活，并且无论静脉还是口服曲前列尼尔治疗肺动脉高压，还均存在药物分布不均匀导致通气血流比值失调，加重低氧血症的问题。
[0004]吸入给药是指一种或一种以上的药物经特殊的给药装置，进入呼吸道深处的肺部，发挥局部或全身作用的给药方式。吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂和供雾化器用的液体制剂3大类。
[0005]根据美国专利US Patent 10076505“Inhalation formulations of treprostinil”，联合治疗公司(United Therapeutics Corporation)开发了一种曲前列尼尔吸入系统TYVASO，其属于供雾化器用的液体制剂，通过雾化器将曲前列尼尔液体药物制剂转化为雾状形态，并吸入人体肺部，达到药物治疗作用。根据美国专利US Patent 10898494“Dry powder treprostinil forthe treatment of pulmonary hypertension”，Liquid Technologies公司专利技术了一种曲前列尼尔干粉吸入剂，属于吸入粉雾剂，将25微克曲前列环素制成干颗粒剂量包含在胶囊中，通过干粉吸入器吸入患者体内。
[0006]由于肺动脉高压病属于慢性病，高发期一般在20～40岁，接受治疗的中轻度患者仍可正常外出活动与工作，气雾吸入剂Tyvaso根据产品要求，需要使用体积较大、携带不便的特定雾化装置，由于雾化设备加入药液后一天清醒时需使用四次，每四小时使用一次，使用时需要外接电源，并在一天的使用或备用过程中设备不得平放、倾倒，同时每日需更换用雾化水，定期进行清洁灭菌操作，因此患者日常使用气雾吸入剂Tyvaso十分不便，影响其生活工作质量。
[0007]干粉吸入剂、吸入粉雾剂中药物粒子的粒径较小(1～5μm)，因粒子间存在较强相互作用力(范德华力、静电力和毛细管力)使粒子之间的聚集性强，储存过程中极易结团而导致粒径改变并影响药效，因此通常需要使用载体颗粒以阻碍药粉的结团现象，一般加入
粒径为70～100μm的载体颗粒，与粒径0.5～7μm的药物微粉混合，使药物微粉吸附于载体颗粒表面，使用时，患者吸入过程中药物微粉与载体颗粒分开，进入人体肺部并沉积，如专利US Patent 10076505中描述的处方为“1.06％曲前列尼尔钠、92.44％海藻糖二水合物、2％聚山梨醇酯80、4％L亮氨酸、0.27％二水柠檬酸钠和0.23％氯化钠”，使用大粒径的大分子多糖类化合物海藻糖为作为载体与曲前列尼尔钠微粉混合，制成曲前列尼尔吸入剂，但在患者吸入使用过程中，大颗粒辅料极易附着于咽喉处，产生异物感，影响患者的吸入感受，对于咽部敏感患者，更容易引起应激性咳嗽，把吸入肺部的药物咳出，进而降低药效。
[0008]本专利申请人前期专利技术了一种药物吸入装置，专利申请号为202110996422.9，该装置包括相互连接的药匣和发射器，通过药物发送管控装置随时进行自行给药，快速缓解疼痛，操作简单，灵活方便，安全性强；该专利技术的药匣，通过将不同箔片依次焊接于箔片连接件两端的导电柱上，并将导电柱与导电孔电连接，控制对不同的箔片加热，有效控制给药。基于此装置，本专利技术提供了一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的产生方法，患者方便日常携带及使用，同时增加了患者用药依从性。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术提供了一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法，本专利技术利用药物高温状态下形成气溶胶原理，将曲前列尼尔涂布于药物吸入器的加热片上，通过加热形成气态曲前列尼尔迅速凝结形成气溶胶，通过气路吸入肺部，直接作用于肺动脉血管中的受体，与US Patent 10076505所描述的气雾吸入剂Tyvaso相比，具有相同药效的同时，克服了其使用过程中依靠大型雾化设备的缺点，使患者方便日常携带及使用，与专利US Patent 10898494描述的干粉吸入剂相比，处方中仅有原料药成分，吸入过程中不会产生因大颗粒辅料黏附于咽喉处而产生的刺激性，增加了患者的用药依从性。
[0010]本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0011]专利技术人通过实验发现固态曲前列尼尔及其盐在500℃以内的高温条件下，会迅速气化形成质量稳定的气溶胶，并利用曲前列尼尔分子中含有杂原子，可与不锈钢表面上极性端基之间产生强协同作用，粘附在不锈钢箔片上的现象，设计本专利技术。
[0012]本专利技术提供了一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法，包括以下步骤：
[0013]步骤(1)，将曲前列尼尔或其盐配制为溶液后均匀地喷涂于药物吸入器的加热片上，干燥；
[0014]步骤(2)，患者吸入空气，启动药物吸入器进行加热；
[0015]步骤(3)，温度迅速升至100～500℃，曲前列尼尔迅速蒸发汽化，与通过气流接触形成气溶胶，并随气流进入患者肺部，沉积在肺泡上发挥药效。
[0016]优选的，步骤(1)中，所述曲前列尼尔盐选自曲前列尼尔钠盐、钙盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、L
‑
精氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、铵盐、胆碱盐中的一种。
[0017]优选的，步骤(1)中，曲前列尼尔或其盐的剂量以曲前列尼尔计，喷涂量为1.2～1000μg/cm2。
[0018]优选的，步骤(1)中，将曲前列尼尔或其盐溶于丙酮、甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丙醇、正丁醇、三乙胺和水中的一种或多种混合液中进行喷涂。
[0019]优选的，步骤(2)中，患者吸入气流量为15
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60L/min时，调节通过加热片的气流流速为0.2L/min
‑
20L/min。
[0020]优选的，步骤(2)中，所述加热是通过给予药物吸入器的加热片0.1秒至2秒的电流脉冲，0.1伏至10伏的电压强度启动的。
[0021]优选的，步骤(3)中，加热蒸发后本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)，将曲前列尼尔或其盐配制为溶液后均匀地喷涂于药物吸入器的加热片上，干燥；步骤(2)，患者吸入空气，启动药物吸入器进行加热；步骤(3)，温度迅速升至100～500℃，曲前列尼尔迅速蒸发汽化，与通过气流接触形成气溶胶，并随气流进入患者肺部，沉积在肺泡上发挥药效。2.根据权利要求1所述的用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法，其特征在于，步骤(1)中，所述曲前列尼尔盐选自曲前列尼尔钠盐、钙盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、L
‑
精氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、铵盐、胆碱盐中的一种。3.根据权利要求1所述的用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法，其特征在于，步骤(1)中，曲前列尼尔或其盐的剂量以曲前列尼尔计，喷涂量为1.2～1000μg/cm2。4.根据权利要求1所述的用于治疗肺动脉高压的曲前列尼尔气溶胶吸入剂的雾化方法，其特征在于，步骤(1)中，将曲前列尼尔或其盐溶于丙酮、甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、异...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小羿，戴向荣，殷雷，
申请(专利权)人：兆科药业广州有限公司，
类型：发明
国别省市：