一种口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法，属于天然高分子药物载体领域，本发明专利技术以海藻酸盐为原料，采用双金属离子作为交联剂，通过冷冻干燥技术制备出适用于肠道定向给药的双金属海藻酸盐气凝胶微球，模拟了双金属海藻酸盐气凝胶微球体外释药行为。本发明专利技术的双金属海藻酸盐气凝胶微球载药量可达9g/g‑9.5g/g，包封率达90％‑95％，在胃液中的药物累积释放率为4.2％‑14.6％，在肠液中的药物累积释放率为92.4％‑96.9％，具有显著的肠道定向释放特征。

【技术实现步骤摘要】
一种口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法
本专利技术属于功能材料领域，也属于天然高分子领域、化学工程领域和生物医药领域，涉及一种载药微球，具体涉及一种口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法。
技术介绍
随着生物医学的不断发展，当今医学上对载药体系的载药能力以及药物控制释放的要求越来越高，药物载体仍旧是一个研究和应用热点。口服是一种简单易行的给药方式，需要口服给药的药物中一些对胃刺激性大的药物进入胃部会被胃酸水解失去活性，无法发挥疗效，但是这些药物在碱性的肠液中却能很好的被吸收；或是一些需要肠道给药的药物，以口服的方式进入人体，在经过胃部时会被消耗掉，降低肠道药物利用率。因此，对需要肠道给药的药物来说，有效的载体对于发挥药物作用，提高药物利用率是非常重要的。气凝胶具有比表面积大和孔隙率高的优点，可以达到较高的载药量，是一种非常优越的药物传递系统。气凝胶微球作为一种新剂型，能控制释放药物，降低药物毒副作用，还能提高药物稳定性，因此其在医药方面的应用引起人们的广泛关注。天然多糖因具有良好的生物相容性、生物可降解性、无毒性以及丰富的来源、低廉的价格等优异特性而被广泛应用于不同领域。将气凝胶优异的结构与天然多糖的生物相容性和生物可降解性相结合，制成微球状的天然多糖气凝胶，是一种具有潜力的药物传递系统。海藻酸盐是天然多糖中的一种，主要提取于棕色海藻和某些细菌，具有无毒、可生物降解、易于加工等优点，是目前应用最广泛的阴离子聚电解质之一。海藻酸钠是由古洛糖醛酸与其立体异构体甘露糖醛酸两种结构单元组成的线性嵌段共聚物，可以通过与钙离子等二价离子的交换在古洛糖醛酸残基之间形成静电结合而形成水凝胶基质，因此可以用于各种生物医学应用，特别是作为药物控制释放载体。海藻酸盐常用二价金属离子交联剂为钙离子，由于钙离子的固有硬度，海藻酸盐凝胶在一些方面的性能会被限制。因此需要一个有效的载药系统实现对药物的保护，有效的药物载体不仅可以减轻药物对胃部的刺激，同时避免药物在酸性的胃液中被胃酸水解，并且到达肠道释放发挥疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法，该制备工艺简单，反应条件温和，得到的微球载药量高、包封率高、药物累积释放率高，生物相容性好。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：提供一种口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法，包括以下步骤：(1)将海藻酸钠与负载药物同时溶解于去离子水中，搅拌直至完全溶解，得到海藻酸钠-负载药物溶液；(2)将海藻酸钠-负载药物溶液挤入交联剂二价金属离子的混合溶液中，得到微球状水凝胶；(3)将微球状水凝胶留在浴中固化，然后用去离子水清洗微球，并用筛子过筛，选出统一直径的微球，得到双金属海藻酸盐载药水凝胶微球；(4)将双金属海藻酸盐载药水凝胶微球在-25～-18℃下预冻20～30h后冷冻干燥，得到口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球，优选-20℃下预冻24h。进一步地，步骤(1)中，加入的海藻酸钠总质量占溶液质量的1％～4％。进一步地，步骤(1)中，用电动搅拌器搅拌4～8h，优选6h。进一步地，步骤(2)中，通过注射器将海藻酸钠-负载药物溶液挤入交联剂二价金属离子的混合溶液中。进一步地，步骤(2)中，加入的交联剂二价金属离子为所有可溶于水的二价金属离子中两种金属离子的组合。进一步地，步骤(2)中，加入的交联剂二价金属离子的浓度为4％～12％。进一步地，步骤(3)中，微球状水凝胶留在浴中2～5h，优选3h。进一步地，步骤(4)中，冷冻干燥的温度为-70～-50℃，优选-60℃，压强为1～10pa。进一步地，载药量根据用药需要调控，即在配制海藻酸钠-负载药物溶液的时候控制药物的浓度以控制药物负载量。进一步地，微球的尺寸可以根据需要选择不同的针管尺寸和筛子粒径，制备成不同直径大小的微球。进一步地，负载药物可选择范围为所有对胃刺激性大，而需要肠道给药，或是需要肠道定向释放的药物，如非甾体类的解热镇痛药(阿司匹林、布洛芬、奈普生、扑热息痛、吲哚美辛等)，激素类的药物(强的松等)，另外还有生物活性药物等。与现有技术相比，本专利技术口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法具有以下有益效果：1、本专利技术使用的原料为天然多糖高分子，具有来源广泛、可再生、价格低廉、生物可降解和生物相容性好等特点。这使得天然多糖高分子在制备药物载体的同时融入了原料的优异性能。2、本专利技术口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球可以达到肠道给药和肠道定向释放的目的，避免了对胃部刺激性大的药物在胃部的释放，同时防止药物在酸性的胃液中水解失去活性，使这类药物能在肠道中充分释放，提高了药物吸收率，充分发挥药效。3、本专利技术口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球无毒无害，在人体内可以被消化吸收，具有很好的生物相容性。4、本专利技术口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球载药量较高，达9g/g～9.5g/g，可以负载大量的药物。5、本专利技术口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球药物包封率较高，达90％～95％，提高了药物利用效率。6、本专利技术口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球药物累积释放率较高，在胃液中药物累积释放率为4.2％～14.6％，在肠液中的药物累积释放率为92.4％～96.9％。在胃液中，较低的药物累积释放率可以避免药物被水解，减少对胃部的刺激。在肠液中，较高的药物累积释放率可以提高药物利用效率，达到高效的肠道给药目的。附图说明图1为本专利技术口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球与空白气凝胶微球(对照组1、对照组2、对照组3)的SEM照片。图2为本专利技术口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的药物累积释放率随时间变化的趋势图。图3为本专利技术钙钡质量比为1：3的口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的在人工肠液中药物释放数学模型模拟结果。具体实施方式下面结合具体附图、附表和实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1(1)海藻酸钠-布洛芬溶液的配制将海藻酸钠与布洛芬同时溶解于去离子水中(海藻酸钠的含量为2％，布洛芬的含量为1％(w/w))，用电动搅拌器搅拌6小时直至完全溶解。(2)双金属海藻酸盐载药水凝胶微球的制备待海藻酸钠和布洛芬完全溶解后通过0.60mm针筒将海藻酸钠-布洛芬溶液挤入CaCl2(4％)-BaCl2(4％)的溶液中形成微球状水凝胶，将载药微球分别命名为CaBaIBU。(3)双金属海藻酸盐载药水凝胶微球的筛选将微球留在浴中3小时，用去离子水清洗所得微球，并用0.70mm的筛子过筛，选出统一直径的微球。(4)双金属海藻酸盐载药水凝胶微球的干燥成型将步骤(3)得到的水凝胶微球在-20℃下预冻24h后冷冻干燥，制成负载布洛芬的双金属海藻酸盐气凝胶微球样品，其中冷冻干燥的温度为-60℃，压本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n(1)将海藻酸钠与负载药物同时溶解于去离子水中，搅拌直至完全溶解，得到海藻酸钠-负载药物溶液；/n(2)将海藻酸钠-负载药物溶液挤入交联剂二价金属离子的混合溶液中，得到微球状水凝胶；/n(3)将微球状水凝胶留在浴中固化，然后用去离子水清洗微球，并用筛子过筛，选出统一直径的微球，得到双金属海藻酸盐载药水凝胶微球；/n(4)将双金属海藻酸盐载药水凝胶微球在-25～-18℃下预冻20～30h后冷冻干燥，得到口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球。/n

【技术特征摘要】
1.一种口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠与负载药物同时溶解于去离子水中，搅拌直至完全溶解，得到海藻酸钠-负载药物溶液；
(2)将海藻酸钠-负载药物溶液挤入交联剂二价金属离子的混合溶液中，得到微球状水凝胶；
(3)将微球状水凝胶留在浴中固化，然后用去离子水清洗微球，并用筛子过筛，选出统一直径的微球，得到双金属海藻酸盐载药水凝胶微球；
(4)将双金属海藻酸盐载药水凝胶微球在-25～-18℃下预冻20～30h后冷冻干燥，得到口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球。


2.根据权利要求1所述口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，加入的海藻酸钠总质量占溶液质量的1％～4％。


3.根据权利要求1所述口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，用电动搅拌器搅拌4～8h。


4.根据权利要求1所述口服肠道给药双金属海藻酸盐气凝胶微球的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，通过注射器将海藻酸钠-负载药物溶液挤入交联剂二价金属离子的混合溶液中。

【专利技术属性】
技术研发人员：卢凌彬，李亚萍，范仁桢，
申请(专利权)人：海南大学，
类型：发明
国别省市：海南;46