取代的卤代-喹啉衍生物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的卤代-喹啉衍生物、其制备方法和应用专利
：本专利技术涉及新的取代的卤代-喹啉衍生物，其具有治疗癌症的活性。专利技术背景：源于黑素细胞转化的皮肤黑素瘤是成年人中最致命的癌症之一。在过去的几十年中，其发病率以惊人的速率增长。黑素瘤具有高侵袭能力并快速转移至其它器官。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)以及最近靶向于程序性死亡1(PD1)和程序性死亡-配体1(PDL-1)的免疫检查点阻断是癌症疗法的最近的主要突破。最初开发用于治疗转移性黑素瘤的针对这些靶标的抗体显著性地提高患者的总体存活率，目前正在评估将其用于治疗其它实体癌，例如肾、前列腺、结肠和肺的实体癌。尽管抗-PD1抗体显示出比抗-CTLA-4抗体更好的结果，但应答率仍然低(10％-57％)，取决于癌症类型和治疗组合。迄今为止，抗-PD1和抗-CTLA-4的组合治疗黑素瘤的最佳完全应答率11.5％，但与几乎70％的3级或4级副作用发生率相关。因此，几乎没有患者从这些方法中受益，并且尚未确定应答的预测因素。累积的证据提示，干扰素γ(IFN-γ)在抗-PD1治疗的应答中起关键作用(1-3)。所有基于免疫的黑素瘤治疗方法(包括抗-PD1)的元分析(meta-analysis)显示，与其它患者相比，具有白癜风样脱色素(vitiligoiddepigmentation)的患者具有显著更好的无进展生存率和总生存率(4)。此外，具有白癜风的患者发生黑素瘤的风险低三倍(5)。越来越多的数据表明，白癜风样脱色素过程所涉及的IFN-γ/CXCL10途径在确定黑素瘤风险中起关键作用(6)。因此，作为有助于检查点阻断治疗方法的关键因素涉及IFN-γ应答。本申请的专利技术人最近证明，抑制非典型NF-kB途径以及抑制上游NF-kB诱导激酶(NIK)通过减少EZH2转录而恢复黑素瘤细胞的衰老程序，并且显著性地减少肿瘤生长(7)。越来越多的证据表明细胞衰老可触发或增强肿瘤免疫监视(8)。本专利技术提供了新的NIK抑制剂，其在转录水平上降低EZH2并诱导被处理的细胞产生IFN-γ应答。这些NIK抑制剂减少皮下肿瘤尺寸，而没有显示任何特异性毒性，并且与抗-PD1治疗组合使用时，导致肿瘤尺寸大幅减小，在一些病例中完全消退。这些作用与被治疗的肿瘤内M1型巨噬细胞、树突状细胞、天然杀伤细胞和T-细胞的数量和活化的明显增加相关。专利技术概述：本专利技术涉及式(I)的化合物:其中R1、R’1和R2具有下文给出的含义，并且涉及含有这类化合物的药物组合物及其用途。专利技术详述：更具体地，本专利技术涉及通式(I)的化合物:其中R1是OCH2CH2OCH3或OCH3，R’1是H或OH，R2是卤素基团，选自氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)，条件是：当R1是OCH2CH2OCH3时，R’1是H，当R1是OCH3时，R’1是OH，它的药学上可接受的盐和/或其旋光异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变型。根据本专利技术的一个有利的实施方案，R2的卤代基团是氯(Cl)。式(I)的化合物更具体地是如下化合物：7-氯-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-胺(化合物42)，和7-氯-N-(3-(羟基)-4-(甲氧基)苯基)喹啉-4-胺(也称作5-((7-氯喹啉-4-基)氨基)-2-甲氧基苯酚)(化合物43)。式(I)的化合物、它们的药学上可接受的盐和/或衍生形式(其旋光异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变型)是适合用于治疗和预防各种癌症的有价值的药学活性化合物。因此，本专利技术还涉及如上文所定义的式(I)的化合物、如果合适以及它们的药学上可接受的盐和/或旋光异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变型，其用于治疗癌症，即实体瘤癌症，优选选自以下的那些癌症：黑素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、梅克尔癌(Merkelcarcinoma)、鳞状细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌和淋巴瘤。在一个具体的实施方案中，所述癌症是黑素瘤。通式(I)的化合物可以单独施用或组合施用。也可以将它们与一种或多种另外的药物组合施用。通常，可以将它们与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体结合以制剂的形式施用。术语“赋形剂”或“载体”在本文中用于描述本专利技术的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如特定的施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质等因素。适合用于递送本专利技术的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言是非常显而易见的。这类组合物及其制备方法可以在例如'Remington'sPharmaceuticalSciences',第19版(MackPublishingCompany,1995)中找到。因此，本专利技术的另一个方面是包含上文所定义的通式(I)的化合物并任选地包含药学上可接受的载体的药物组合物。根据本专利技术的另一个有利的实施方案，上文所定义的药物组合物还可以包含：-至少一种免疫调节化合物，所述免疫调节化合物优选是免疫调节抗体，甚至更优选选自以下的抗体：抗-PD1抗体、抗-CTLA4抗体、抗-PD-L1抗体及其两种或更多种的混合物，和/或-至少一种另外的治疗剂。术语“免疫调节化合物”是指调节宿主免疫系统的组分(例如免疫细胞或亚细胞因子、调节免疫组分的基因、细胞因子、趋化因子或此类分子)中的一种或多种的化合物。优选地，免疫调节化合物是免疫刺激剂。免疫调节剂可以包括、但不限于小分子、肽、多肽、融合蛋白、抗体。免疫调节抗体是一类有前景的抗癌疗法，这归因于它们促进癌症患者的广泛而持续的抗癌免疫应答。适合的实例是：-抗-PD1抗体的适合的实例是纳武单抗(nivolumab)、匹地利珠单抗(pidizilumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)和AMP-514，-抗-CTLA4抗体的实例是伊匹木单抗(ipilimumab)，-抗PD-L1抗体的实例是阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab)和MPDL3280A。另外的治疗剂也可以是(a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或药物组合物，或者本领域已知用于治疗上文列出的病症的一种或多种化合物。例如，另外的治疗剂选自式(I)化合物之外的不同类别的治疗剂。可以与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生形式组合使用的另外的治疗剂的适合的实例包括、但绝不限于：-用于癌症疗法的抗癌药，例如达卡巴嗪，-亚硝基脲烷化剂，例如福莫司汀，-BRAF抑制剂，例如威罗菲尼(vemurafenib)或达拉菲尼(dabrafenib)，-MEK抑制剂，例如曲美替尼(trametinib)，-抗PD1融合蛋白，例如AM本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180105 EP 18305005.31.通式(I)的化合物:



其中
R1是OCH2CH2OCH3或OCH3，
R’1是H或OH，
R2是Cl、F、Br或I，
条件是：
当R1是OCH2CH2OCH3时，R’1是H，
当R1是OCH3时，R’1是OH，
它的药学上可接受的盐和/或其旋光异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变型。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是Cl。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其选自：
7-氯-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)喹啉-4-胺，和
7-氯-N-(3-(羟基)-4-(甲氧基)苯基)喹啉-4-胺。


4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其用于治疗癌症，即实体瘤癌症，优选选自以下的那些癌症：黑素瘤、结肠癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、梅克尔癌、鳞状细胞癌、前...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·帕瑟隆，R·本希达，P·道，G·M·德多纳蒂斯，A·马丁，
申请(专利权)人：健康和医学国家研究院，蔚蓝海岸大学，科学研究国家中心，尼斯大学医学中心，
类型：发明
国别省市：法国;FR