一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途技术

本发明专利技术公开了一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途。本发明专利技术公开了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物对大麻素受体1或大麻素受体2具有中等至较强的亲和力，能够作为潜在的治疗药物用于治疗与内源性大麻素系统相关的疾病和病症，包括但不限于厌食、呕吐、疼痛、癫痫、痉挛、帕金森氏症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症、精神分裂症或药物成瘾。

【技术实现步骤摘要】
一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途
本专利技术涉及一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途。
技术介绍
内源性大麻素系统(endocannabinoidsystem，ECS)参与食欲、疼痛、炎症，以及情绪、记忆等多种生理和病理过程，利用药物进行干预是治疗相关疾病的潜在方法(Pacher等，PharmacologicalReviews2006,58,389-462)。内源性大麻素系统由大麻素受体、内源性大麻素以及调节内源性大麻素合成和代谢的酶三部分组成。大麻素受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)，主要分为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)两种亚型。CB1受体主要在中枢神经系统表达，是大脑内表达最为丰富的GPCR之一，此外也在肺、肝脏和肾脏等器官表达；CB2受体则主要在外周免疫细胞和造血细胞中表达。除此之外，GPR55受体等也被发现是新的类大麻素受体(Pertwee等，PharmacologicalReviews2010,62,588-631)。花生四烯酰乙醇酰胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)是目前研究最多的两种内源性大麻素。负责AEA和2-AG生物合成和降解的酶也是内源性大麻素系统的重要组分，磷脂酰乙醇胺通过N-酰基转移酶和磷脂酶D的作用合成AEA；二酰基甘油在二酰基甘油脂肪酶的作用下合成2-AG。AEA和2-AG都可以通过氧化或水解降解：AEA通过脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)降解，2-AG被单酰基甘油脂肪酶降解。AEA和2-AG的氧化作用可以通过环加氧酶-2，脂氧合酶以及细胞色素P450酶来完成。调控内源性大麻素的水平是药物干预大麻素能信号通路的一种途径(Pacher等，PharmacologicalReviews2006,58,389-462)。除被内源性大麻素激活外，植物来源和化学合成的大麻素均通过激活内源性大麻素系统发挥作用，因此具有潜在的成药价值(PaulaMorales等，FrontiersinPharmacology2017,8,422)。植物大麻素是大麻属植物中所含有的一大类天然产物的总称，包括一百多种成分，其中四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol,THC)和大麻二酚(cannabidiol,CBD)是研究最多的两种成分(Lumir等，NaturalProductReports,2016,33,1357-1392)。THC作用于CB1和CB2受体，是高亲和力的大麻素受体激动剂，具有增强食欲、镇痛等药理作用，作为药物被批准用于治疗癌症病人化疗引起的呕吐和癌症性疼痛；而CBD对CB1和CB2受体的亲和力较弱，对GPR55，TRPV1和5-HT1A等受体也有亲和活性(Pisanti等，Pharmacology&Therapeutics,2017,175,133-150)。CBD准确的作用机制仍然未被阐明，但作为治疗两种儿童癫痫症的药物已经被美国FDA批准(商品名Epidiolex)。合成大麻素是指通过化学合成手段获得的具有类似大麻素活性的小分子化合物，也通过激活体内的大麻素受体发挥作用。合成大麻素是获得具有治疗作用的药物候选物的有效途径。例如，屈大麻酚琥珀酸酯(dronabinolhemisuccinate)是由InSysTherapeutic公司研发的，于2016年获得美国FDA批准，用于治疗艾滋病患者的体重减轻和癌症患者化疗后出现的恶心和呕吐。Ajulemicacid(HU-239)是化学合成的THC的羧酸代谢物，不具THC的精神活性，而具有抗纤维化和抗炎作用，目前正由CorbusPharmaceuticals公司进行囊胞性纤维症和系统性硬皮病的临床研究。HU-210是Ajulemicacid的醇类似物，对CB1和CB2的亲和力很强(分别为0.061和0.52nM)，对GPR55也有较强活性(EC50＝26nM)，也是常见的一个合成大麻素。大部分的植物来源和合成大麻素均具有高亲脂性的特点，突出的特征是苯环上的长烷基链取代。从药物化学的角度，利用硅与碳的相似性，进行生物电子等排替换，能够获得具有类似生物活性而不同的亲脂性进而不同的理化和代谢性质的新型化合物(Ramesh与Reddy,JournalofMedicinalChemistry2018,61,3779-3798)。硅是第四主族第三周期的元素，与碳是同一主族，它们是天然的生物电子等排体，尽管碳和硅都显示出相同的化合价形成四面体化合物，但是它们的性质却具有一定的差异：(1)C-Si键比C-C键长近20％，C-C的键长为1.54埃，C-Si的键长为1.87埃，这会影响到药物分子与受体的作用效果；(2)硅的亲脂性更强，可以提高中枢神经系统的透过率；(3)硅不能形成稳定的π键，Si-Siσ键键能(230kJ·mol-1)弱于Si-O键键能(368kJ·mol-1)，因此硅能够形成稳定的1,2-偕硅二醇结构；(4)硅能够形成配位数为六或者更高的化合物；(5)硅的电负性低于碳，硅的电负性为1.74，而碳的值为2.50，将导致含硅化合物的极性发生改变。这些因素会导致硅替换碳化合物的物理化学性质改变，影响代谢性质，进而影响生物学效应。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有的大麻素类化合物种类少的缺陷，而提供了一种大麻素类化合物，其制备方法、组合物和用途。本专利技术提供的大麻素类化合物对大麻素受体1或大麻素受体2具有中等至较强的亲和力。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；R8为一个或多个取代基；当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；或R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，所述的取代基位于R8或R2上，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；R1和R2独立地为羟基或C1-C6烷氧基；R3和R4独立地为氢、卤素或羧基；R5和R6独立地为C1-C6烷基；或R5、R6与它们之间的硅原子形成3-6元环，所述的3-6元环的环骨架上除了所述的硅原子，其余均为碳原子；R7为取代或未取代的C1-C10烷基；所述的取代的C1-C10烷基中的取代是指被卤素、-NR7-1R7-2、-COOR7-3和-OR7-4中的一种或多种取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；R7-1、R7-2、R7-3、R7-4和R9独立地为氢或C1-C4烷基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20190606 CN 20191049131871.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；
R8为一个或多个取代基；当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；或R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，所述的取代基位于R8或R2上，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R1和R2独立地为羟基或C1-C6烷氧基；
R3和R4独立地为氢、卤素或羧基；
R5和R6独立地为C1-C6烷基；或R5、R6与它们之间的硅原子形成3-6元环，所述的3-6元环的环骨架上除了所述的硅原子，其余均为碳原子；
R7为取代或未取代的C1-C10烷基；所述的取代的C1-C10烷基中的取代是指被卤素、-NR7-1R7-2、-COOR7-3和-OR7-4中的一种或多种取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R7-1、R7-2、R7-3、R7-4和R9独立地为氢或C1-C4烷基。


2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的A为C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基、萘基、菲基或蒽基，优选为苯基；
和/或，当所述的A为C3-C20环烷基时，所述的C3-C20环烷基为C3-C10环烷基，优选为C5-C7环烷基，进一步优选为环戊基、环己基或环庚基；
和/或，当所述的A为C3-C20环烯基时，所述的C3-C20环烯基为C3-C10环烯基，优选为C5-C7环烯基，进一步优选为环己烯基或环庚烯基；所述的环己基烯和环庚烯基中除了碳碳双键上的碳原子，其余碳原子均为饱和碳原子；所述的C3-C20环烯基优选为C3-C20环烷烯基；所述的C3-C10环烯基优选为C3-C10环烷烯基；所述的C5-C7环烯基优选为C5-C7环烷烯基；所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中的碳碳双键的个数优选为1个；所述的C3-C20环烯基、所述的C3-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中的碳碳双键的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位或间位；所述的环己烯基优选为或，进一步优选为或所述的环庚烯基优选为进一步优选为或更优选为或
和/或，当所述的R8为多个取代基时，所述的取代基的个数优选为2或3个；当所述的取代基的个数为2个时，所述的2个取代基优选为不同；当所述的取代基的个数为3个时，所述的3个取代基中的2个取代基优选为相同，所述的2个取代基和第三个取代基优选为不同；当所述的R8为2个取代基时，所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的邻位碳原子上和间位碳原子上；当所述的R8为3个取代基时，所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的间位碳原子上；
和/或，当所述的R8为羟基取代的C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基；所述的羟基取代的C1-C10烷基优选为-CH2OH；
和/或，当所述的R8为C1-C10烷基时，所述的C1-C10烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基；
和/或，当所述的R8为C2-C10烯基时，所述的C2-C10烯基为C2-C5烯基，优选为C3烯基；所述的C2-C10烯基、C2-C5烯基和C3烯基中的碳碳双键的个数优选为1个；所述的C2-C10烯基和C2-C5烯基中的碳碳双键优选为与A相连；所述的C2-C10烯基优选为C2-C10烷烯基，进一步优选为其中R14为C1-C8烷基；所述的R14优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基；所述的C2-C5烯基优选为C2-C5烷烯基，进一步优选为其中R15为C1-C3烷基；所述的R15优选为甲基、乙基或正丙基；所述的C3烯基优选为
和/或，当所述的R8为C2-C10炔基时，所述的C2-C10炔基为C2-C4炔基；所述的C2-C10炔基和C2-C4炔基中的碳碳三键的个数优选为1个；所述的C2-C10炔基优选为C2-C10烷炔基；所述的C2-C4炔基优选为C2-C4烷炔基；所述的C2-C10炔基和C2-C4炔基中的碳碳三键优选为与A相连；
和/或，当所述的R8为-COOR9，所述的R9为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基时，所述的C4-C10环烯基为C5-C7环烯基，优选为环戊烯基、环己烯基或环庚烯基；所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数优选为1个或2个；当所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数为1个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2之间；当所述的C4-C10环烯基、所述的C5-C7环烯基、所述的环戊烯基、所述的环己烯基和所述的环庚烯基中碳碳双键的个数为2个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上、以及A上与C1相连的碳原子和A上与R8相连的碳原子上；所述的C4-C10环烯基优选为C4-C10环烷烯基；所述的C5-C7环烯基优选为C5-C7环烷烯基；所述的环戊烯基、环己烯基或环庚烯基中除了碳碳双键上的碳原子外，其他碳原子均为饱和碳原子；
和/或，当R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的5-10元杂环烯基时，所述的5-10元杂环烯基为5-7元杂环烯基，最优选为6元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子优选为O；所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子的个数优选为1；所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中的杂原子的位置优选为C2的邻位；所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数优选为1个或2个；当所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数为1个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上；当所述的5-10元杂环烯基、所述的5-7元杂环烯基和所述的6元杂环烯基中碳碳双键的个数为2个时，所述的碳碳双键的位置优选为C1和C2上、以及A上与C1相连的碳原子和A上与R8相连的碳原子上；所述的5-10元杂环烯基优选为5-10元杂环烷烯基；所述的5-7元杂环烯基优选为5-7元杂环烷烯基；所述的6元杂环烯基优选为6元杂环烷烯基；所述的6元杂环烷烯基优选为其中a端与C2相连，b端与C1相连，c端和“A上与C1相连的碳原子”相连，“A上与d端相连的碳原子”位于“A上与c端相连的碳原子”的邻位；
和/或，当所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代基为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；当所述的取代基为多个时，所述的取代基的个数优选为2个，所述的取代基优选为相同；
和/或，当所述的R1和R2独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基；
和/或，当R3和R4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R5和R6独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；
和/或，当R5、R6与它们之间的硅原子形成3-6元环时，所述的3-6元环为三元环、四元环、五元环或六元环；所述的3-6元环中的碳原子优选为sp3杂化的碳原子；
和/或，R7为取代或未取代的C1-C10烷基中的C1-C10烷基为C2-C6烷基，优选为乙基、正丁基或正己基；
和/或，当R7为取代的C1-C10烷基中的取代基为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R7为取代的C1-C10烷基中的取代基为-NR7-1R7-2、-COOR7-3或-OR7-4，所述的R7-1、R7-2、R7-3和R7-4独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。


3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的R1为羟基；
和/或，所述的R8为多个取代基，其中一个R8中的一个取代基，R2，A上与R8相连的碳原子，C1，C2以及A上与C1相连的碳原子形成取代或未取代的C4-C10环烯基、或者取代或未取代的5-10元杂环烯基；所述的5-10元杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，所述的杂原子的个数为1或2；所述的取代的C4-C10环烯基或取代的5-10元杂环烯基中取代是指被C1-C4烷基所取代，所述的取代基位于R8或R2上，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同。


4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I’所示的化合物，



其中，A、R1、R3、R4、R5、R6和R7同权利要求1～3任一项所述；
R8为一个或多个取代基，当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C1-C10烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基、氧代或-COOR9；其中R9同权利要求1～3任一项所述；
X为NH、CH2、O或S；
Y为CR10R11；R10和R11独立地为氢或C1-C4烷基；
Z为CR12R13；R12和R13独立地为氢或C1-C4烷基；
n1和n2为自然数；且n1和n2之和大于等于0，小于等于5；

代表单键或双键。


5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式I’所示的化合物中，
所述的R8为一个取代基；所述的取代基的位置优选为“A上与C1相连的碳原子”的间位碳原子上；
和/或，所述的R8独立地为羟基取代的C1-C10烷基、或C1-C10烷基；
和/或，当所述的R10、R11、R12和R13独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；
和/或，所述的X为O；
和/或，所述的Z为C(CH3)2；
和/或，所述的n1和n2之和为1；所述的n1优选为0；所述的n2优选为1；
和/或，当A为C3-C20环烯基时，所述的为单键；
和/或，当A为C3-C20环烷基或C3-C20环烯基时，所述的R8为羟基取代的C1-C10烷基；
和/或，当A为C6-C14芳基时，所述的R7为己基。


6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I’-1所示的化合物，



其中，A、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Z、n1、n2和同权利要求4或5所述；*标记的碳原子独立地为S构型碳，R构型碳或非手性碳。


7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下任一方案：
方案一：A为C6-C14芳基、C3-C20环烷基或C3-C20环烯基；R8为一个或多个取代基，当R8为多个取代基时，各个取代基相同或不同；所述的取代基独立地为氢、羟基取代的C...

【专利技术属性】
技术研发人员：程建军，刘志杰，张志远，华甜，徐越溟，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：上海;31