淀粉样变性的治疗和预防制造技术

治疗与错误折叠的免疫球蛋白轻链蛋白的沉积相关的AL淀粉样变性的方法以及与抗体，例如2A4抗体相关的相应用途或包含抗体的药物制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】淀粉样变性的治疗和预防
本公开内容涉及免疫学和医学

技术介绍
淀粉样变性是一个通用术语，描述了多种疾病，特征在于存在病理形式的淀粉样蛋白，通常涉及蛋白质原纤维的细胞外沉积，这形成许多“淀粉样沉积物”或“淀粉样斑块”，这种情况可能发生在局部位点或全身地发生。这些沉积物或斑块主要由天然存在的可溶性蛋白质或肽组成，在各种组织位点中组装成直径为10-100μm的广泛的不溶性沉积物。沉积物由直径为约10-15nm的原纤维的大致横向聚集物组成。当用刚果红染料染色时，淀粉样原纤维在偏振光中产生特征性的苹果绿双折射。通常，这些沉积物的原纤维组成是各种形式的淀粉样蛋白疾病的鉴定特征。形成斑块沉积物的肽或蛋白质通常由较大的前体蛋白质产生。更具体地，淀粉样聚集物(例如，原纤维沉积物)的发病机理通常涉及“异常”前体蛋白的蛋白水解切割成片段，所述片段聚集成反平行的β折叠片。这些沉积物的原纤维组成是各种形式的淀粉样疾病的鉴定特征。例如，主要由β淀粉样肽(β-AP)的原纤维组成的脑内和脑血管沉积物是阿尔茨海默病(家族和散发性形式两者)的特征，胰岛淀粉样蛋白肽(IAPP；淀粉不溶素)是与II型糖尿病相关的胰腺胰岛细胞淀粉样沉积物中原纤维的特征，以及β2-微球蛋白是因长期血液透析治疗的结果而形成的淀粉样沉积物的主要组分。朊病毒相关的疾病，例如Creutzfeld-Jacob病，也被认为是淀粉样疾病。通常，原发性淀粉样变性的特征在于“淀粉样轻链型”(AL型)蛋白原纤维的存在，因AL原纤维的N端区域与免疫球蛋白轻链(κ或λ)的可变片段的同源性而命名。各种形式的疾病已被分为几类，主要是根据淀粉样变性是否与潜在的全身性疾病相关。因此，某些病症被认为是原发性淀粉样变性，其中没有证据表明疾病先前存在或共存。AL淀粉样蛋白沉积通常与B淋巴细胞谱系的几乎任何发育不良相关，从浆细胞的恶性肿瘤(多发性骨髓瘤)到良性单克隆性丙种球蛋白病。有时，淀粉样蛋白沉积物的存在可能是潜在的恶液质的主要指标。AL淀粉样沉积物的原纤维由单克隆免疫球蛋白轻链或其片段组成。更具体地，片段衍生自轻链(κ或λ)的N-末端区域并且包含其可变(VL)结构域的全部或部分。沉积物通常发生在间充质组织中，引起周围神经和自主神经病变、腕管综合征、巨舌症、限制性心肌病、大关节关节病、免疫性恶液质、骨髓瘤以及隐匿性恶液质。但是，应注意的是，几乎所有组织，特别是内脏器官(例如，心脏)都可能受累。在特征在于存在淀粉样蛋白A(AA)原纤维的沉积的继发性或反应性(AA型)淀粉样变性中，存在潜在的或相关的慢性炎性或感染性疾病状态。这些疾病包括但不限于炎性疾病，例如，类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节病、Reiter综合征、成人Still病、Behcet综合征和克罗恩病。由于慢性微生物感染，例如，麻风病、结核病、支气管扩张、褥疮、慢性肾盂肾炎、骨髓炎和Whipple病，也会产生AA沉积物。某些恶性肿瘤也可导致AA原纤维淀粉样沉积。这些包括诸如霍奇金淋巴瘤，肾癌，肠、肺和泌尿生殖道的癌，基底细胞癌和毛细胞白血病这类病状。AA淀粉样疾病也可能是由遗传性炎性疾病(例如，家族性地中海热)引起的。此外，AA淀粉样疾病可能是由淋巴组织增殖性病症(例如，Castleman病)引起的。AA原纤维由尺寸在一定范围内但通常通过蛋白水解切割血清淀粉样A蛋白(SSA)形成的约8000道尔顿(AA肽或蛋白质)的肽片段组成，SSA是HDL颗粒中存在的循环载脂蛋白并且其响应如白细胞介素(IL)-1和IL-6的细胞因子以及肿瘤坏死因子α在肝细胞中合成。蛋白水解切割导致SAA蛋白质的～76个残基N末端三分之二的病理性沉积。在人类中，SAA的血浆浓度通常是～0.1mg/ml，但响应炎性刺激可以增加超过1000倍。作为该过程的部分，SAA分子经历蛋白水解并且N末端切割产物以AA原纤维全身性沉积在重要器官中，包括肝脏、脾脏、肾脏和肾上腺。沉积在心脏和胃肠道中也常见。AL和AA淀粉样变性两者都是严重的全身性疾病，具有显著的死亡率。在过去两年中，虽然被诊断具有淀粉样变性的患者的预期寿命有所增加，但目前的治疗集中在降低形成淀粉样原纤维的蛋白质的可用性上。因此，迫切需要特异性靶向可溶性毒性聚集物和沉积的淀粉样原纤维，从而保持和改善重要器官功能的疗法。
技术实现思路
本公开内容涉及与在位置81-82(Kabat编号)具有氨基酸序列GD的错误折叠的免疫球蛋白轻链蛋白的沉积相关的AL淀粉样变性的治疗。在本公开内容的一些方面，AL淀粉样变性的治疗包括施用有效剂量的抗体给患者。在本公开内容的一些方面，抗体是嵌合抗体。在本公开内容的一些方面，抗体是人源化抗体。在本公开内容的一些方面，抗体是抗体的抗原结合片段，例如，Fab片段、Fab’片段、F(ab')2片段、F(ab)c片段、Dab、纳米抗体或Fv片段。在本公开的一些方面，抗体是抗体2A4(ATCC登录号9662)的嵌合或人源化形式，例如NEOD001。2A4抗体的一些形式包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQIDNO：1、2和3所示的三个互补决定区，所述重链可变区包含SEQIDNO：4、5和6所示的三个互补决定区。例如，2A4抗体可以包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQIDNO：7、8或9所示的氨基酸序列，所述重链可变区包含SEQIDNO：10、11或12所示的氨基酸序列。2A4抗体的一些形式包含轻链和重链，所述轻链包含SEQIDNO：13所示的氨基酸序列，所述重链包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列。在一些方面，2A4抗体轻链可以由SEQIDNO：15或SEQIDNO：16所示的核酸序列编码。在一些方面，2A4抗体重链可以由SEQIDNO：17或SEQIDNO：18所示的核酸序列编码。本公开内容还涉及诸如本文以上所述的那些抗体用于治疗患有AL淀粉样变性的患者中的用途。本公开内容还涉及诸如本文以上所述的那些抗体在制备用于治疗患有AL淀粉样变性的患者的药物中的用途。本公开内容还涉及诸如本文以上所述的那些抗体用于治疗患有AL淀粉样变性的患者。在本公开内容的一些方面，所述抗体配制为药物制剂和/或作为药物制剂施用/可施用，所述药物制剂不仅包含抗体，而且还包含组氨酸缓冲液、海藻糖、聚山梨醇酯20并且可以配制在特定的pH范围内。在本公开内容的一些方面，药物制剂以特定的时间间隔和剂量静脉内或皮下施用/可施用给患者。这样的时间间隔和剂量可以是预定的和/或可以基于肾功能的可测量的改善来调整。举例来说，抗体可以以约每周至约每季度的频率以约0.5mg/kg至约30mg/kg的量静脉内或皮下施用/可施用给患者。作为另外的示例，抗体可以每28天以约24mg/kg的量向患者静脉内施用/可施用。在本公开内容的一些方面，一种或多种试剂可以已经施用，同时施用/可施用，或者将稍后施用/随后可施用给患者。示例性试剂也可以作为治疗方案的部分施用/可施用。根据本文的教导的治疗方法和相应的用途可以延缓、阻止或逆转与AL淀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，所述AL淀粉样变性与在位置81-82(Kabat编号)具有氨基酸序列GD的错误折叠的免疫球蛋白轻链蛋白的沉积相关，所述方法包括施用有效剂量的抗体2A4(ATCC登录号9662)的嵌合或人源化形式给所述患者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/647,3411.一种治疗患有AL淀粉样变性的患者的方法，所述AL淀粉样变性与在位置81-82(Kabat编号)具有氨基酸序列GD的错误折叠的免疫球蛋白轻链蛋白的沉积相关，所述方法包括施用有效剂量的抗体2A4(ATCC登录号9662)的嵌合或人源化形式给所述患者。


2.权利要求1所述的方法，其中所述抗体是抗体2A4的人源化形式。


3.权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQIDNO：1、2和3所示的三个互补决定区，所述重链可变区包含SEQIDNO：4、5和6所示的三个互补决定区。


4.权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQIDNO：7、8或9所示的氨基酸序列，所述重链可变区包含SEQIDNO：10、11或12所示的氨基酸序列。


5.权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQIDNO：9所示的氨基酸序列，所述重链可变区包含SEQIDNO：12所示的氨基酸序列。


6.权利要求1所述的方法，其中所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQIDNO：13所示的氨基酸序列，所述重链包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列。


7.权利要求1所述的方法，其中所述抗体是选自Fab、Fab’、F(ab')2、F(ab)c、Dab、纳米抗体或Fv片段的抗体的抗原结合片段。


8.权利要求1所述的方法，其中以包含如下的药物制剂施用所述有效剂量的抗体：
a)浓度在约1mg/mL至约100mg/mL范围内所述的抗体；
b)浓度在约20mM至约30mM范围内的组氨酸缓冲液；
c)浓度在约210mM至约250mM范围内的海藻糖；和
d)浓度在约0.005％至约0.05％重量范围内的聚山梨醇酯20；和
其中所述药物制剂的特征在于pH在约6至约7范围内。


9.权利要求8所述的方法，其中：
a)所述抗体以约50mg/mL的浓度存在；
b)所述组氨酸缓冲液以约25mM的浓度存在；
c)所述海藻糖以约230mM的浓度存在；
d)所述聚山梨醇酯20以约0.2g/L的浓度存在；和
其中所述pH为约6.5。


10.权利要求1所述的方法，其中所述有效剂量为约0.5mg/kg至约30mg/kg并且以约每周至约每季度的频率静脉内或皮下施用所述抗体。


11.权利要求1所述的方法，其中所述有效剂量为约24mg/kg并且每28天静脉内施用所述抗体。


12.权利要求10所述的方法，其中所述治疗的持续时间是实现治疗益处所需的时间长度。


13.权利要求11所述的方法，其中所述治疗的持续时间是实现治疗益处所需的时间长度。


14.抗体2A4(ATCC登录号9662)的嵌合或人源化形式，其用于治疗与在位置81-82(Kabat编号)具有氨基酸序列GD的错误折叠的免疫球蛋白轻链蛋白的沉积相关的AL淀粉样变性的用途。


15.权利要求14所述的用途，其中所述抗体是抗体2A4的人源化形式。


16.权利要求14所述的用途，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQIDNO：1、2和3所示的三个互补决定区，所述重链可变区包含SEQIDNO：4、5和6所示的三个互补决定区。


17.权利要求14所述的用途，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQIDNO：7、8或9所示的氨基酸序列，所述重链可变区包含SEQIDNO：10、11或12所示的氨基酸序列。


18.权利要求14所述的用途，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQIDNO：9所示的氨基酸序列，所述重链可变区包含SEQIDNO：12所示的氨基酸序列。


19.权利要求14所述的用途，其中所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含SEQIDNO：13所示的氨基酸序列，所述重链包含SEQIDNO：14所示的氨基酸序列。


20.权利要求14所述的用途，其中所述抗体是选自Fab、Fab’、F(ab')2、F(ab)c、Dab、纳米抗体或Fv片段的抗体的抗原结合片段。


21.权利要求14所述的用途，其中以包含如下的药物制剂施用所述有效剂量的抗体：
a)浓度在约1mg/mL至约100mg/mL范围内的所述抗体；
b)浓度在约20mM至约30mM范围内的组氨酸缓冲液；
c)浓度在约210mM至约250mM范围内的海藻糖；和
d)浓度在约0.005％至约0.05％重量范围内的聚山梨醇酯20；和
其中所述药物制剂的特征在于pH在约6至约7范围内。


22.权利要求21所述的用途，其中：
a)所述抗体以约50mg/mL的浓度存在；
b)所述组氨酸缓冲液以约25mM的浓度存在；
c)所述海藻糖以约230mM的浓度存在；
d)所述聚山梨醇酯20以约0.2g/L的浓度存在；和
其中所述pH为约6.5。


23.权利要求14所述的用途，其中所述抗体是以约每周至约每季度的频率以约0.5mg/kg至约30mg/kg的量静脉内或皮下可施用给患者。


24.权利要求14所述的用途，其中所述抗体是每28天以约24mg/kg的量静脉内可施用给患者。


25.权利要求23所述的用途，其中所述抗体可施用实现治疗益处所需的时间长度。


26.权利要求24所述的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·尼杰尔，P·J·多兰三世，R·巴博，
申请(专利权)人：普罗西纳生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE