抗S100A8/A9抗体及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种能够有效地抑制癌症转移的物质或者对炎症性疾病有效地发挥作用的医药组合物。该医药组合物是含有对S100A8/A9异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物，通过阻断S100A8/A9与其受体群的相互作用，在体外以及体内的任一者中都能强烈地抑制癌症转移、或者减轻炎症。即，根据抗S100A8/A9抗体或其抗体片段，能够通过S100A8/A9与其受体群的相互作用的阻断作用来强烈地抑制癌症转移、或者减轻炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗S100A8/A9抗体及其用途
本专利技术涉及对S100A8以及S100A9的异型二聚体(以下，也称为“S100A8/A9异型二聚体”。)具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段。更详细而言，涉及对S100A8/A9异型二聚体、或者、S100A8/A9异型二聚体和S100A8单体或S100A9单体进行抗原抗体反应的抗体或其抗体片段。进一步地本专利技术涉及含有上述抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物。本申请要求通过参照而援引在此的日本申请特愿2018-87576号的优先权。
技术介绍
恶性肿瘤的转移控制是直接关系到癌症的攻克的核心问题，但是从控制转移的观点出发的治疗药物的开发还不是很多。S100蛋白是细胞种属特异性地进行表达、且具有两个EF手(EF-hand)的钙结合蛋白，到目前为止，已确认20种亚家族。S100A8(MRP8，calgranulin(钙粒蛋白)A)是钙结合蛋白S100的家族成员之一，通常与S100A9(MRP14，钙粒蛋白B)共表达。S100A8/A9复合物(Calprotectin，钙卫蛋白)在发生炎症时，积蓄在体液中，被认为与类风湿性关节炎(RA)、囊性纤维化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性皮炎、感染等人的慢性炎症性疾病的发病相关。S100A8/A9复合体例如从肺部分泌，具有引诱远处的癌细胞的功能，并且具有在肺部创造适于癌细胞的定植和增殖的免疫抑制环境的功能。据报道，脏器所产生的S100A8/A9复合体(Soilsignal，土壤信号)与癌细胞侧的S100A8/A9受体群(Soilsensor，土壤感受器)的关系对癌症的转移控制机制至关重要，从而发现了S100A8/A9的受体(非专利文献1-4)。作为S100A8/A9的受体群，已知有EMMPRIN(细胞外基质金属蛋白酶诱导因子)、NPTNα(neuroplastin-α，神经质蛋白α)、NPTNβ、MCAM(M-celladhesionmolecule，M细胞黏附分子)、ALCAM(活化白细胞黏附分子)等。这些受体在癌细胞侧表达，具有捕捉S100A8/A9的信号使癌细胞转向转移的功能。着眼于S100A8/A9的受体中的细胞外基质金属蛋白酶诱导因子，报道了基于阻碍结合的慢性炎症抑制剂或癌症转移抑制剂的筛选方法(专利文献1)。在专利文献1中，公开了如下内容：细胞外基质金属蛋白酶诱导因子特别显示出是S100A9的受体，作为筛选的结果，艾蒿提取物、朱兰提取物、野芝麻提取物等阻碍细胞外基质金属蛋白酶诱导因子与S100A9的结合。着眼于S100A8/A9的受体中的NPTN，报道了基于阻碍结合的细胞增殖抑制剂的筛选方法(专利文献2)。在专利文献2中，公开了如下内容：作为筛选的结果，艾蒿提取物、甘草提取物、人参提取物等阻碍NPTN与S100A8的结合。关于作为S100阻碍药物的化合物，报道了对癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病以及神经退行性疾病等的治疗是有用的(专利文献3)。另外，还报道了S100A9作为炎症性肠病的生物标志物的有用性(专利文献4)。关于S100A9多克隆抗体，还报道了作为处于免疫抑制状态的癌症转移目标脏器的显像剂也是有用的(非专利文献5)，在体外(invitro)实验中可抑制乳腺癌细胞的游走(非专利文献6)。进一步地，还报道了S100A8多克隆抗体、S100A8多克隆抗体和S100A9多克隆抗体的并用在使用了小鼠的体内(invivo)实验中抑制了从尾静脉投入的癌细胞向肺部的转移(非专利文献7)。如上所述，认为S100家族与癌症的转移等相关，通过抑制S100A8和/或S100A9与其受体的结合，可抑制慢性炎症，抑制癌症的转移。但是，在上述非专利文献5-7中使用的S100A8多克隆抗体、S100A9多克隆抗体虽然是将S100A8、S100A9分别作为抗原而制作的，但是关于与S100A8/A9异型二聚体的反应性(抗原结合活性)完全不明确。在非专利文献8中，公开了制作S100A8/A9异型二聚体并进行纯化的内容。期望开发一种能够更有效地抑制恶性肿瘤的转移的药剂。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2011-47932号公报专利文献2：日本特开2014-59210号公报专利文献3：国际公开第WO2015/177367号专利文献4：日本特开2016-217956号公报非专利文献非专利文献1：SumardikaIW.etal.,OncolRes.2017Sep18.doi：10.3727/096504017X15031557924123.非专利文献2：SakaguchiM.etal.,JInvestDermatol.,136(11)：2240-2250,(2016).非专利文献3：RumaIM.etal.,ClinExpMetastasis.,33(6)：609-27,(2016).非专利文献4：HibinoT.etal.,CancerRes.,1；73(1)：172-83,(2013).非专利文献5：EisenblaetterM.etal.,Theranostics.,15；7(9)：2392-2401,(2017).非专利文献6：YanLiu.etal.,Neuro-Oncology,15(7)：891.903,(2013).非专利文献7：HiratsukaS.etal.,NatCellBiol.,8(12)：1369-75,(2006).非专利文献8：FutamiJ.etal.,BiochemBiophysRep.,19；6：94-100,(2016).
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的问题在于提供一种能够有效地抑制癌症转移的物质或者对炎症性疾病有用的医药组合物。具体而言，问题在于提供一种含有对S100A8/A9异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分的医药组合物。用于解决问题的手段本专利技术的专利技术人为了解决上述问题，着眼于S100A8以及S100A9(以下，有时简称为“S100A8/A9”。)和其受体群(EMMPRIN、NPTNβ、MCAM以及ALCAM)，反复进行深入研究的结果是，确认通过阻断S100A8/A9与其受体群的相互作用，在体外以及体内的任一者中都能强烈地抑制癌症转移、或者减轻炎症，从而完成了本专利技术。在本专利技术中首次发现，与分别以S100A8、S100A9为抗原制作的S100A8多克隆抗体、S100A9多克隆抗体相比，以S100A8/A9异型二聚体为抗原制作的抗体具有最为有效的S100A8/A9与其受体群的相互作用的阻断作用。即，本专利技术由以下构成。1、一种医药组合物，其含有对S100A8以及S100A9的异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分。2、根据前项1所述的医药组合物，其中，抗体或其抗体片段对选自以下的(i)～(iii)中的任一项具有中和能力：(i)S100A8以及S100A9的异型二聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药组合物，其含有对S100A8以及S100A9的异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180427 JP 2018-0875761.一种医药组合物，其含有对S100A8以及S100A9的异型二聚体具有抗原结合活性的抗体或其抗体片段作为有效成分。


2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，抗体或其抗体片段对选自以下的(i)～(iii)中的任一项具有中和能力：
(i)S100A8以及S100A9的异型二聚体；
(ii)S100A8以及S100A9的异型二聚体和S100A8单体；
(iii)S100A8以及S100A9的异型二聚体和S100A9单体。


3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，抗体或其抗体片段为单克隆抗体。


4.根据权利要求3所述的医药组合物，其中，单克隆抗体的子类为选自IgG1、IgG2、IgG3以及IgG4中的任一种。


5.根据权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物含有抗体或其抗体片段作为有效成分，
抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链可变区1(CDRH1)、重链可变区2(CDRH2)以及重链可变区3(CDRH3)，所述轻链可变区包含轻链可变区1(CDRL1)、轻链可变区2(CDRL2)以及轻链可变区3(CDRL3)，
重链可变区1(CDRH1)包含序列号7、序列号10、序列号13、序列号16或序列号19所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号7、10、13、16或19缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDRH2)包含序列号8、序列号11、序列号14、序列号17或序列号20所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号8、11、14、17或20缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDRH3)包含序列号9、序列号12、序列号15、序列号18或序列号21所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号9、12、15、18或21缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDRL1)包含序列号22、序列号25、序列号28、序列号31或序列号34所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号22、25、28、31或34缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDRL2)包含序列号23、序列号26、序列号29、序列号32或序列号35所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号23、26、29、32或35缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDRL3)包含序列号24、序列号27、序列号30、序列号33或序列号36所示的氨基酸序列、或者分别针对序列号24、27、30、33或36缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。


6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDRH1)包含序列号7、或者在序列号7所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDRH2)包含序列号8、或者在序列号8所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDRH3)包含序列号9、或者在序列号9所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDRL1)包含序列号22、或者在序列号22所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDRL2)包含序列号23、或者在序列号23所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDRL3)包含序列号24、或者在序列号24所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。


7.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDRH1)包含序列号10、或者在序列号10所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDRH2)包含序列号11、或者在序列号11所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDRH3)包含序列号12、或者在序列号12所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区1(CDRL1)包含序列号25、或者在序列号25所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区2(CDRL2)包含序列号26、或者在序列号26所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
轻链可变区3(CDRL3)包含序列号27、或者在序列号27所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个。


8.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，
重链可变区1(CDRH1)包含序列号13、或者在序列号13所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区2(CDRH2)包含序列号14、或者在序列号14所示的氨基酸序列中缺失、添加、取代或插入一个或多个氨基酸而成的氨基酸序列中的任一个，
重链可变区3(CDRH3)包含序列号15、...

【专利技术属性】
技术研发人员：阪口政清，丰冈伸一，富田秀太，枝园和彦，佐藤博纪，木下理惠，二见淳一郎，荒木恒太，冈崎干生，近藤英作，井上裕介，山内明，
申请(专利权)人：国立大学法人冈山大学，国立大学法人新泻大学，国立大学法人群马大学，学校法人川崎学园，
类型：发明
国别省市：日本;JP