治疗瘙痒的组合物和方法技术

本文公开了癸二酰二纳布啡酯(SDE)的局部药物组合物和使用该组合物治疗瘙痒、疼痛和炎症状况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗瘙痒的组合物和方法相关申请的交叉引用该申请要求2018年3月29日提交的美国申请号62/650,108的优先权，将其全部内容通过援引并入本文中。
本专利技术涉及以癸二酰二纳布啡酯(SDE，也称为二纳布啡癸二酸酯)配制的局部药物组合物，和通过本文所公开的组合物的局部施用来治疗瘙痒和相关状况以及疼痛和/或炎症的方法。
技术介绍
和
技术实现思路
皮肤是人体最大的器官。皮肤是异质的多层组织，其主要功能是通过作为吸收外源分子的有效屏障发挥作用从而保护身体免受外部环境的影响。通常，人类皮肤包括两层，外层(表皮)，和底层(真皮)。真皮是结缔组织层(皮肤具有弹性的原因)，并由三种主要类型的细胞，成纤维细胞、巨噬细胞和脂肪细胞构成。另外，真皮由诸如胶原蛋白、弹性蛋白和纤维外基质等成分的基质构成。表皮的主要功能是调节分泌和体温，防止脱水和感染。然而，皮肤的疾病或病症往往会损害表皮的功能，并可能限制外层保护身体的能力。事实上，皮肤状况和皮肤刺激是许多人的共同问题。真皮的厚度为3至5毫米，包含糖胺聚糖、盐和水的纤维间凝胶与纤维蛋白(胶原蛋白和弹性蛋白)的混合物。I型和II型胶原蛋白占真皮干重的大约75％。血管和淋巴管、游离神经末梢、毛囊以及皮脂腺和汗腺嵌入真皮。毛囊和汗腺导管在皮肤表面上直接向外开放。表皮(不包括作为最外层的角质层)是活体组织。表皮没有血管化，营养物由真皮表皮连接处扩散以维持其活性。存在代表表皮中细胞生命的不同阶段的五层。从内到外这些层依次为生发(或基底)层、棘层、颗粒层、透明层和角质层。角质层细胞(角化细胞)是致密的、功能性死亡、无核的并充满角蛋白。角质层的排列紧密地充满了角化细胞和细胞间脂质，其在胶质细胞的周围形成数个双层。瘙痒，或痒，是激起抓挠欲望的不舒服的皮肤感觉。它可能涉及整个皮肤(泛发性瘙痒)或仅是特定的区域，如头皮、上背、手臂或腹股沟(局部性瘙痒)。虽然瘙痒可能是急性的，例如，由于虫咬，但慢性瘙痒起源于许多不同的原因。这是一种虚弱的状况，相当于慢性疼痛，其对生活品质产生负面影响。例如，瘙痒会引起愤怒、无助的感觉和挫折，而持续的瘙痒会严重扰乱睡眠和注意力。参见Blume-Peytavi等，Atopicdermatitisinchildren:managementofpruritus，J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol，26：2-8，2012；Chang等，Atopicdermatitis,melatonin,andsleepdisturbance，Pediatrics，134：e397-405，2014。慢性瘙痒影响全世界数以百万计的人，尽管可靠的流行病学数据非常有限。患有某些疾病和状况的患者报道有较高的慢性瘙痒发生率，包括那些患有银屑病、霍奇金氏病、透析患者和疣状红细胞增多症(polycythaemicavera)的患者。参见Metz等，CMEDermatol，3：3，124-143，2008。慢性瘙痒也是皮肤T淋巴细胞瘤的普遍症状，这种疾病包括蕈状真菌病(mycosisfungoids)和塞扎里综合征。参见Meyer等，ActaDerm，Venereol，90：12-17，2010。瘙痒是老年患者最常见的皮肤病症。参见Beauregard等，Arch.Dermatol，123：1638-43，1987。瘙痒通常是某些药物的副作用，例如EGF受体拮抗剂。Hu等，Cutaneoussideeffectsofepidermalgrowthfactorreceptorinhibitors:clinicalpresentation,pathogenesis,andmanagement，J.Am.Acad.Dermatol，55(2)：317-26，2007。抗组胺药有时能有效治疗急性荨麻疹引起的瘙痒，但许多慢性瘙痒性疾病却对常规H1受体拮抗剂响应不佳。Tey等，Br.J.Dermatol，165(1):5-7，2011。除了微弱功效外，抗组胺药还能引起无法忍受的嗜睡。其他目前的疗法具有各种限制。例如，如加巴喷丁等抗惊厥药在对瘙痒的感知中抑制脊髓机制，但由于起效缓慢所致其使用受到限制。诸如纳洛酮、纳美芬、纳曲酮等阿片受体拮抗剂可减轻肝肾疾病患者的瘙痒症状，然而出现了明显的中枢神经和胃肠道副作用。Bergasa等，Hepatology，44(5)：1317-23，2006。局部用皮质类固醇是治疗与炎症性皮肤病有关的急性瘙痒症的一线药物。尽管确切的作用机制尚不清楚，但局部用皮质类固醇被认为能激活抑制细胞因子的活化的糖皮质激素受体，从而减少局部炎症并间接控制瘙痒。因此，尽管医疗实践者经常使用它来治疗患有病因不明的瘙痒症患者，但必须强调的是，局部用皮质类固醇对非炎症性瘙痒患者没有任何益处。参见Elmariah等，TopicalTherapiesforPruritus，Semin.Cutan，Med.Surg.30(2)：118-126，2011。皮肤渗透是开发针对瘙痒的有效局部药物的重要障碍。渗透途径包括穿过表皮和皮肤附属器，特别是毛囊和汗腺(它们形成了通往完整表皮的另外的途径)。皮肤附属器，仅代表人体皮肤总表面积的0.1％，这种途径对药物渗透通量的贡献很小。近来，有人提出，通过皮肤附属器的途径对大多数药物在稳定状态下的皮肤吸收率贡献很小；然而，这种途径却可以使带电分子和大极性化合物渗透。皮肤渗透的主要途径是通过完整的表皮，并鉴定出两条主要路径：通过角质层脂质的胞内途径和通过角化细胞的跨细胞途径。在两种情况中，药物必须扩散到细胞间脂质基质中，这被认为是皮肤吸收药物的主要决定因素。参见Alexander等，Approachesforbreakingthebarriersofdrugpermeationthroughtransdermaldrugdelivery，J.Control.Rev.，164(1)：26-40，2012；Desai等，Investigationoffollicularandnon-follicularpathwaysforpolyarginineandoleicacidmodifiednanoparticles，Pharm.Res.，30(4):1037-49，2013。通过细胞间脂质基质的扩散被认为限于分子量小于500Da的较小的分子。Naik等，Transdermaldrugdelivery:overcomingtheskin’sbarrierfunction。PharmSciTechnolToday，3：318-26，2000。这对于较大的药物来说是有问题的，这些药物代表了用于治疗用途的大多数活性药物。Bos等，The500Daltonruleforskinpenetrationofchemicalcompoundsanddrugs，Exp.Dermatol.，9(3)：165-9,2000。阿片类药物是从鸦片中提炼出来的药物，包括吗啡、可待因和多种半合成类阿片同系物。阿片包括鸦片制剂和所有具有吗啡样活性的激动剂和拮抗剂以及天然存在的内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种局部使用的非水性药物组合物，所述组合物包含癸二酰二纳布啡酯(SDE)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180329 US 62/650,1081.一种局部使用的非水性药物组合物，所述组合物包含癸二酰二纳布啡酯(SDE)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是渗透增强剂。


3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自异山梨醇二甲醚、二乙二醇单乙基醚、蓖麻油和油醇。


4.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是增稠剂。


5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述增稠剂选自PEG4000、软石蜡、羟丙基纤维素(HPC)和硬脂酸。


6.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种药学上可接受的赋形剂是溶剂。


7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述溶剂选自PEG400、己二酸二异丙酯、苯甲酸苄酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛酸/癸酸甘油三酯和液体石蜡。


8.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一种或药学上可接受的赋形剂是抗氧化剂。


9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、没食子酸丙酯、抗坏血酸、柠檬酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚和α-生育酚乙酸酯。


10.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含溶剂、增稠剂和渗透增强剂。


11.如权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.1％至约5％(重量/重量)的SDE、约34％至约85％(重量/重量)的溶剂、约0.8％至约40％(重量/重量)的增稠剂和约0％至约65％(重量/重量)的渗透增强剂。


12.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.1％至约2％(重量/重量)的SDE、约0％至约15％(重量/重量)的异山梨醇二甲醚、约44％至约70％(重量/重量)的PEG400、约0％至约10％(重量/重量)的二乙二醇单乙基醚、约15％(重量/重量)的己二酸二异丙酯和约16％(重量/重量)的PEG4000。


13.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.1％至约5.1％(重量/重量)的SDE、约0重量％至约15％(重量/重量)的异山梨醇二甲醚、约14％至约65％(重量/重量)的PEG400、约10％至约50％(重量/重量)的二乙二醇单乙基醚、约15％至约20％(重量/重量)的己二酸二异丙酯和约0.8％(重量/重量)的羟丙基纤维素。


14.如权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.1％至4％(重量/重量)的SDE、约15％(重量/重量)的异山梨醇二甲醚、14.1％(重量/重量)的PEG400、约50％(重量/重量)的二乙二醇单乙基醚、约20％(重量/重量)的己二酸二异丙酯和约0.8％(重量/重量)的羟丙基纤维素。


15.如权利要求14所述的药物组合物，所述药物组合物包含约4％(重量/重量)的SDE。


16.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.1％至约3.2％(重量/重量)的SDE、约5％至约25％(重量/重量)的肉豆蔻酸异丙酯、约0％至约10％(重量/重量)的油醇、约0％至约20％(重量/重量)的蓖麻油、约5％至约15％(重量/重量)的辛酸/癸酸甘油三酯、约0％至约25％(重量/重量)的液体石蜡、约10％至约30％(重量/重量)的己二酸二异丙酯、约26％至约45％(重量/重量)的软石蜡和约0％至约8％(重量/重量)的硬脂酸。


17.如权利要求16所述的药物组合物，所述药物组合物包含约0.1％至约2％(重量/重量)的SDE、约16％(重量/重量)的肉豆蔻酸异丙酯、约14％(重量/重量)的蓖麻油、约10％(重量/重...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文英，李展荣，郭书玮，周志光，田宥恩，
申请(专利权)人：顺天医药生技股份有限公司，上海晟顺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71