治疗急性或慢性疼痛的方法技术

技术编号:25895102 阅读:38 留言:0更新日期:2020-10-09 23:43
本发明专利技术提供了治疗慢性和急性疼痛的方法。例如,本发明专利技术提供了治疗神经性和炎性疼痛的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗急性或慢性疼痛的方法相关申请本申请要求在2017年10月6日提交的美国临时申请号62/569,315的优先权和权益,其内容通过引用以其整体并入本文。背景存在许多不同类型的疼痛病况和综合征。广义上讲,疼痛可以分为伤害性的、适应性的(或保护性的)或适应不良的(或病理性的)。在这些分类中,根据症状的一般持续时间,疼痛可以被细分为急性和慢性疼痛状态,然后进一步细分为特定的类别。一些实例包括但不限于神经性疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、皮肤疼痛、眼部疼痛、损伤后疼痛、手术后疼痛、糖尿病性神经病引起的疼痛、炎性疼痛、关节炎疼痛和癌症疼痛。这些病况中的每一种在技术人员的眼中被认为是单独的,在不同的时间段内在临床上表现为不同的症状,并且每一种通过不同的生物学机制产生。通过使用大量不同的动物模型来测试潜在的治疗方法,证明了疼痛的不同生物学机制的存在。这证明了技术人员希望将潜在治疗方法的作用机制与特定疾病状态相匹配,以及反映存在于人类病况中的特定生物学机制。此外,根据疼痛的类型,开出不同的药物处方,成功程度不同,并且通常不可预测。因此,需要治疗特定类型的慢性和急性疼痛的改进方法。概述本文提供了治疗动物的慢性疼痛的方法,其包括向动物给予一定量的化合物A(A)或其药学上可接受的盐。本文还提供了治疗动物的急性疼痛的方法,其包括向动物给予一定量的化合物A(A)或其药学上可接受的盐。本文还提供了化合物A(A),其用于治疗动物的慢性疼痛。本文还提供了化合物A(A),其用于制造用于治疗动物的慢性疼痛的药物。本文还提供了化合物A(A),其用于治疗动物的急性疼痛。本文还提供了化合物A(A),其用于制造用于治疗动物的急性疼痛的药物。附图的简要描述图1是显示通过静脉内注射化合物A(300μg/kg)在足底内切口(手术后基线)后大鼠中热缩回阈值的降低逆转四小时,但通过静脉内注射盐水(对照)或布洛芬(30mg/kg)不能逆转的图。圆圈、正方形和三角形分别代表给予化合物A、盐水或布洛芬时的平均缩回潜伏时间值。误差棒代表平均值的标准误差。图2是显示在足底内切口(手术)后,静脉内注射化合物A(100µg/kg)逆转大鼠中机械缩回阈值的变化,但盐水(对照)不能逆转的图。圆圈和正方形分别代表给予化合物A或盐水时的平均缩回潜伏时间值。误差棒代表平均值的标准误差。图3是显示通过口服给予化合物A或加巴喷丁逆转大鼠脊神经结扎后(SNL后)的降低的机械缩回阈值,但通过口服媒介物(盐水)给药不能逆转的图。圆圈、正方形和三角形分别代表给予化合物A、盐水或加巴喷丁时的平均缩回潜伏时间值。误差棒代表平均值的标准误差。详细描述物理结合的受体复合物,根据其组成统称为同聚体(相似受体的复合物)或异聚体(不同受体的复合物),代表了一类新的靶标,当与形成复合物的单个受体相比时,其可具有新的和独特的生理效应(YekkiralaAS,KalyuzhnyAE,PortoghesePS.ACSChemicalNeuroscience2010,1(2):146-154,doi:10.1021/cn9000236;YekkiralaAS.LifeSci.2013,92:438-445;YekkiralaAS,RobersonDP,BeanBP和WoolfCJ(2017)Nat.Rev.DrugDiscov.16,545–564)。N-萘甲酰-β-纳屈胺(naltrexamine)(NNTA,化合物A)是新靶标μ-κ阿片样物质受体异聚体的首创新药激活剂或激动剂,其对那些受体具有皮摩尔结合亲和力和功能效力(YekkiralaAS,LunzerMM,McCurdyCR等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA2011,108(12):5098-5103,doi:10.1073/pnas.1016277108;Portoghese,PS和Yekkirala,AS.美国专利号8,609,682,“US‘682”)。US‘682公开了化合物A可用作针对伤害性疼痛的止痛剂,相对于吗啡,其具有降低的依赖性、耐受性和便秘。如下文更详细讨论的,伤害性疼痛不同于其它类型的疼痛,例如炎性疼痛、化疗引起的疼痛、手术后经历的疼痛和神经性疼痛。目前,没有证据表明靶向μ-κ阿片样物质受体异聚体的配体可以对慢性疼痛产生任何作用,所述慢性疼痛例如神经性疼痛、手术后经历的疼痛、炎性疼痛或化疗引起的疼痛。此外,作为一类化合物,阿片样物质(例如吗啡)对于治疗特定的疼痛综合征例如神经性疼痛或化疗引起的疼痛是无效的。上述内容表明,无论是机制性靶标还是全部化合物种类都没有显示出在专利技术的这些病况中使用化合物A在慢性疼痛情况下有效。本申请首次公开了化合物A有效地治疗各种类型的慢性和急性疼痛,其包括神经性疼痛、手术后经历的疼痛、炎性疼痛或化疗引起的疼痛,这些疼痛不适合用其它已知的止痛剂治疗。伤害性疼痛伤害性疼痛对潜在的组织伤害、损伤或具有引起损伤的可能性的刺激反应而被激活。这里,刺激直接作用于外周伤害感受器以开始疼痛的传递。有害的刺激激活伤害感受器后,该信息可通过薄髓鞘的且相对较快的A-δ纤维,或者还通过没有髓鞘且相对较慢的无髓鞘的C-纤维经神经系统传递。在信息被传送到大脑之前,该感觉信息通过初级传入神经元传递,然后通过二级神经元(诸如在脊髓中)传递,在大脑中最终感知到疼痛。临床上,急性伤害性疼痛具有潜在的原因,持续少于6个月,并且在除去或修复潜在的损伤或刺激后消退。其中可能存在伤害性疼痛的实例包括但不限于常见运动损伤如扭伤和拉伤、手术后疼痛(由外科手术引起的疼痛)、由组织创伤引起的疼痛、烧伤疼痛和缺血性疼痛或血管疼痛。在科学研究中,伤害性疼痛通过各种动物模型代表,其包括大鼠中使用的甩尾模型。伤害性疼痛与炎性疼痛不同,但通常伴有炎性疼痛,其可在免疫系统反应于组织伤害、损伤或有害的刺激而激活时发生。炎性疼痛疼痛疾病的一个主要分类是属于炎性疼痛或由身体中炎症引起的疼痛的范畴。实际上,身体中炎症的主要特征之一是由通常无害的刺激诱发的疼痛(称为异常性疼痛)。此外,有害的刺激也可显示出增强的疼痛反应(称为超敏反应)。人的炎性疼痛的典型实例是类风湿性关节炎、骨关节炎、损伤后炎性疼痛和胰腺炎性疼痛或胰腺炎疼痛。从机制的观点来看,组织损伤的炎症与几种免疫介质的释放有关,举几个例子,缓激肽、组织胺、5-羟色胺(5-HT)、ATP和一氧化氮。它们激活的通路导致免疫细胞的募集,免疫细胞释放另外的细胞因子、趋化因子和其它产生疼痛(引起疼痛)的内源性配体,导致疼痛的感觉(KiddBL和UrbanLA.Br.J.Anesthesiology2001;87:3-11)。这些配体的持续存在和分泌导致初始损伤部位附近的感觉神经元的超敏反应,其也被称为外周致敏。持续很久的外周致敏状态可以导致整个中枢伤害性通路的致敏或“中枢”致敏(WoolfCJ.Nature1983;306:686–8)。正是这些机制的组合导致动物的慢性疼痛。有了这样的机制的洞察,重要的是考虑炎性疼痛综合征对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗动物的慢性疼痛的方法,其包括向动物给予一定量的化合物A

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171006 US 62/5693151.治疗动物的慢性疼痛的方法,其包括向动物给予一定量的化合物A(A)或其药学上可接受的盐。


2.权利要求1所述的方法,其中所述慢性疼痛是神经性疼痛。


3.权利要求2所述的方法,其中所述神经性疼痛是糖尿病性神经病引起的疼痛、化疗引起的疼痛、坐骨神经痛疼痛、腕管综合征疼痛、三叉神经痛疼痛、纤维肌痛疼痛或疱疹后神经痛疼痛。


4.权利要求1所述的方法,其中所述慢性疼痛是炎性疼痛。


5.权利要求4所述的方法,其中所述炎性疼痛是躯体疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫疾病相关的疼痛、癌症疼痛、手术后疼痛或损伤后疼痛。


6.治疗动物的急性疼痛的方法,其包括向动物给予一定量的化合物A(A)或其药学上可接受的盐。


7.权利要求6所述的方法,其中所述急性疼痛是神经性疼痛。


8.权利要求7所述的方法,其中所述神经性疼痛是糖尿病性神经病引起的疼痛、化疗引起的疼痛、坐骨神经痛疼痛、腕管综合征疼痛、三叉神经痛疼痛、纤维肌痛疼痛或疱疹后神经痛疼痛。


9.权利要求6所述的方法,其中所述急性疼痛是炎性疼痛。


10.权利要求9所述的方法,其中所述炎性疼痛是躯体疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫疾病相关的疼痛、癌症疼痛、手术后疼痛或损伤后疼痛。


11.权利要求1-10中任一项所述的方法,其中所述动物是人。


12.具有化合物A(A)的结构的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗动物的慢性疼痛。


13.具有化合物A(A)的结构的化合物或其药学上可接受的盐,其用于制造用于治疗动物的慢性疼痛的药物。


14.权利要求12或13所述的化合物,其中所述慢性疼痛是神经性疼痛。


15.权利要求14所述的化合物,其中所述神经性疼痛是糖尿病性神经病引起的疼痛、化疗引起的疼痛、坐骨神经痛疼痛、腕管综合征疼痛、三叉神经痛疼痛、纤维肌痛疼痛或疱疹后神经痛疼痛。


16.权利要求12或13所述的化合物,其中所述慢性疼痛是炎性疼痛。


17.权利要求16所述的化合物,其中所述炎性疼痛是躯体疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫疾病相关的疼痛、癌症疼痛、手术后疼痛或损伤后疼痛。


18.具有化合物A(A)的结构的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗动物的急性疼痛。


19.具有化合物A(A)的结构的化合物或其药学上可接受的盐,其用于制造用于治疗动物的急性疼痛的药物。


20.权利要求18或19所述的化合物,其中所述急性疼痛是神经性疼痛。


21.权利要求20所述的化合物,其中所述神经性疼痛是糖尿病性神经病引起的疼痛、化疗引起的疼痛、坐骨神经痛疼痛、腕管综合征疼痛、三叉神经痛疼痛、纤维肌痛疼痛或疱疹后神经...

【专利技术属性】
技术研发人员:A耶基拉拉D罗伯森M佩恩特
申请(专利权)人:蓝色治疗公司
类型:发明
国别省市:美国;US

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