抑制PD-1/PD-L1的大环化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种大环类化合物及其应用，该化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体可以制备PD‑1/PD‑L1抑制剂，影响抑制生长因子的生成和细胞增殖，在制备治疗肿瘤药物中有良好的应用前景。与单抗研究开发相比，PD‑1/PD‑L1抑制剂领域的肽类抑制剂却进展缓慢，所以研究开发抑制PD‑1/PD‑L1相互作用的抑制剂具有重要的临床意义。

【技术实现步骤摘要】
抑制PD-1/PD-L1的大环化合物及其应用
本专利技术涉及一种大环类化合物或其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂药物中的应用。
技术介绍
PD-1又称CD279，是一种相对分子量为55000～60000的I型跨膜蛋白，属免疫球蛋白超家族成员，其结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区(IgV)样结构域、疏水的跨膜区以及胞内区。胞内区包括C端和N端氨基酸残基，含有2个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosinebasedinhibitorymotif,ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptortyrosinebasedswitchmotif,ITSM)。PD-1主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上，促进T细胞的成熟。PD-1的配体属B7家族成员，包括PD-L1(又名B7-H1，CD274)和PD-L2(又名B7-DC)，两者均高表达于胎盘组织；低表达于脾脏、淋巴结、胸腺；脑组织中无表达。其中，PD-L1同是I型跨膜蛋白，主要表达于抗原提呈细胞、B细胞、T细胞、上皮细胞、肌细胞、内皮细胞等。PD-1及PD-L1共同组成PD-1/PD-L1信号通路，抑制生长因子的生成和细胞增殖，并对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用。PD-1/PD-L1通路激活后，在癌症、妊娠、组织移植以及自身免疫病中抑制免疫系统。目前PD-1/PD-L1抑制剂的开发主要集中在单克隆抗体领域，已有Nivolumab,Lambrolizumab,Atezolizumab,Durvalumab,Avelumab等单抗在国内外上市，可用于治疗非小细胞肺癌，黑色素瘤等常规治疗方法效果不佳的疾病具有明显的治疗效果。与单抗研究开发相比，该领域的肽类抑制剂却进展缓慢。所以研究开发抑制PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂具有重要的临床意义。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种大环类化合物及其应用，该化合物为PD-1/PD-L1抑制剂，影响抑制生长因子的生成和细胞增殖，在制备治疗肿瘤药物中有良好的应用前景。技术方案：本专利技术公开了一种大环类化合物及其应用。该化合物或其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物为PD-1/PD-L1抑制剂，可用于治疗恶性肿瘤。一种大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体，该化合物结构如通式(I)所示：其中，通式中的Q可独立选自于下列结构中的立体异构或消旋体中的一种；其中，A为氢原子或甲基。M可独立选自于下列结构中的立体异构或消旋体中的一种；L可独立选自于下列结构中的一种；其中，R1为H或CONH2。R2为H或其中Y和Z中有一个为N，其他为CH。药物组合物，包括所述的大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体。药物组合物的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。所述的大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体在制备PD-1/PD-L1通路抑制剂中的应用。所述的大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体或所述的药物组合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。所述预防或治疗肿瘤药物为PD-1/PD-L1通路的预防或治疗肿瘤药物。所述肿瘤为人乳腺癌，包括其在远离肿瘤原发部位的组织或器官的转移病变。所述的预防或治疗肿瘤药物为癌症免疫治疗药物、癌症化疗药物或癌症靶向治疗药物。在一些实施方案中，本申请涉及的化合物或其药学上可以接收的盐、酯或溶剂化合物选自以下化合物：有益效果：本专利技术提供的大环类化合物，可制备PD-1/PD-L1抑制剂，影响抑制生长因子的生成和细胞增殖，并对T细胞的活化及调控免疫应答起到重要作用，在制备治疗肿瘤药物中有良好的应用前景。具体实施方式为了进一步对本专利技术进行说明，下面通过具体实例进行详细阐述。合成一般方法：1.固相合成一般方法固相氨基酸的合成均在固相反应合成管中进行，使用rinkamide-AM树脂(Merrifield聚合物负载(2,4-二甲氧基苯基)(4-烷氧基苯基)甲烷，其中4-烷氧基为与树脂连接的位置和化学键类型，负载量0.7mmol/g)。使用DMF和DCM溶解反应所用试剂后，沿管壁加入到反应管中，通入氮气后振荡所需时间。之后，反应液从反应管下侧通过真空泵抽去。反应中所用的溶剂和试剂为：DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DCM＝二氯甲烷；HATU＝1-[二(二甲胺基)亚甲基]-3-氧代-1H-1,2,3-三氮唑并[4,5-b]吡啶六氟磷酸盐；DEPBT＝3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮；TBTU＝O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼；DIPEA＝二异丙基乙胺。树脂的溶胀过程如下文“树脂溶胀步骤”所述。缩合步骤如下文“缩合步骤”所述。使用的氨基酸衍生物和末端羧酸如下所示(侧链保护基置于括号中)：Fmoc-L-Gly-OH，Fmoc-L-Cys(Trt)-OH，Fmoc-L-Leu-OH，Fmoc-L-[N-Me]Nle-OH，Fmoc-L-Trp(CH2COOtBu)-OH，Fmoc-L-Trp(Boc)-OH，Fmoc-L-Dab(Boc)-OH，Fmoc-L-[O-tBu]Hyp-OH，Fmoc-L-Dap(Boc)-OH，Fmoc-L-Pro-OH，Fmoc-L-Asn(Trt)-OH，Fmoc-L-[N-Me]Ala-OH，Fmoc-L-[O-tBu]Tyr-OH，ClCH2COOH。在一些实施例中，以下氨基酸和末端羧酸也会使用：Fmoc-L-Trp(Cbz)-OH，Fmoc-L-Dab(Cbz)-OH，Fmoc-L-[O-Bn]Hyp-OH，Fmoc-L-Dap(Cbz)-OH，Fmoc-L-[O-Bn]Tyr-OH，丙烯酸。在一些实施例中，如下氨基酸衍生物也会被使用：2-芴甲氧羰基氨基-4-丁烯酸2.树脂溶胀步骤将RinkAmide-AM树脂(286mg，0.2mmol)加入到10mL的固相合成反应管中，加入8mL的DCM，静置半小时。之后将DCM经真空泵抽去即可完成树脂的溶胀。3.缩合步骤将6mL20％的哌啶/DMF溶液加入到反应管中，振荡30分钟。反应液抽干，树脂用无水DMF(10mL)，无水甲醇(10mL)和无水DCM(10mL)分别洗涤3次后，取样经四氯苯醌显色，树脂呈蓝色可指示脱除保护基结束。脱除保护基结束后，将所需氨基酸(0.6mmol)，HATU(228mg，0.6mmol)，DMF(6mL)和DIPEA(210μL，1.2mmol)依次加入到干燥的圆底烧瓶中，超声助溶使其澄清。将混合液加入到固相合成反应管中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体，其特征在于该化合物结构如通式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体，其特征在于该化合物结构如通式(I)所示：



波浪线指代连接方式，
其中，通式中的Q可独立选自下列结构中的立体异构或消旋体中的一种；



A为氢原子或甲基。
M可独立选自于下列结构中的立体异构或消旋体中的一种；



L可独立选自于下列结构中的一种；



其中，R1为H或CONH2；
R2为H或其中Y和Z中至少有一个为N，其它为CH。


2.一种药物组合物，其特征在于包括权利要求1所述的大环类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的剂型为片剂、胶囊、...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，周光飚，郝海平，苗琪，吴筱星，张阔军，邱亚涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，中国医学科学院肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：江苏;32