乙酰RGD修饰的六环哌嗪二酮，其制备，抗炎活性及应用制造技术

乙酰RGD修饰的六环哌嗪二酮，其制备，抗炎活性及应用。本发明专利技术公开了下式的1‑(CH

【技术实现步骤摘要】
乙酰RGD修饰的六环哌嗪二酮，其制备，抗炎活性及应用
本专利技术涉及下1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑。涉及它们的制备方法,涉及它们在制备抗炎药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
四氢-β-咔啉-3-羧酸是具有多种生物活性的药效团,环组氨酸也是具有多种生物活性的药效团。在一项关联专利技术中,专利技术人公开了四氢-β-咔啉-3-羧酸与环组氨酸两个药效团融合形成的下式左的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑是P-选择素抑制剂,具有抗肿瘤作用。专利技术人认识到,在四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的1位引入CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA生成的下式右的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)具有更强的抗肿瘤作用。进一步的研究使得专利技术人发现,它们还具有抗炎作用。炎症是许多疾病的病因。在炎症触发的一系列疾病中,纤维化是最重要的疾病之一。例如,中枢神经系统的炎症可触发脑纤维化。癌转移是炎症触发的另一种致命性疾病。在死亡的癌症病人中因转移致死的比例高达90％。脑部的慢性炎症可能与多种代谢性疾病的发病相关,例如可能与肥胖症及糖尿病的发病相关。与脑部相联系,炎症可引起多种普通精神疾病。冠状动脉炎症或血管的慢性炎症则与动脉粥样硬化性心血管疾病相关。慢性炎症的另一个致命问题是与多种肿瘤发病相联系。例如慢性炎症与结肠癌的发病相联系。目前虽然分子机理还不清楚,但是炎症与情感障碍的关系已有大量报道。一直认为炎症是触发和延续沮丧,慢性疼痛及长期极度疲劳的机理。例如在肝病患者的行为和情感变化中炎症起到核心作用。炎症可触发早产与分娩。围产期炎症会害及成熟大脑的生理学和行为学。全身性炎症可影响神经发育。通过影响免疫系统,长期的慢性炎症可损害宿主。身体老化是绝大多数慢性病的最强风险因子,致使数种慢性病共患一身。炎症是数种慢性病共患一身的触发器。老年性肺结核与基础炎症状态有关。此外,炎症还与痴呆相关联。这样一来,开发无毒副作用的预防和治疗炎症的药物便越来越受到重视。虽然已经付出了巨大努力,可是一直没有取得实质性进展。专利技术人认识到,发现上式右的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)具有抗炎作用,对抗炎药物研究与开发有贡献。根据这种认识,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。本专利技术的第二个内容是提供制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的方法,该方法包括:(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)；(2)在N,N-二甲基甲酰胺中1与(Boc)2O反应,制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)；(4)在甲醇和氯化亚砜中由3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；(5)以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂,在无水四氢呋喃中2与4偶联制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5)；(6)脱除5的叔丁氧羰基保护基,溶于甲醇之后加N-甲基吗啉调pH为9制备四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(6)；(7)在N,N-二甲基甲酰胺中6与溴乙酸苄酯反应,制备1-乙酸苄酯-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7)；(8)7脱苄基制备1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8)；(9)在N,N-二甲基甲酰胺中8与Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl偶联,制备1-[(CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9a-c,式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)；(10)9a-c脱保护制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(10a-c,式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。本专利技术的第三个内容是评价1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的抗炎作用。附图说明图1.1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的合成路线。i)甲醛(37％),浓硫酸(98％),水,氨水溶液(25％)；ii)N,N-二甲基甲酰胺,(Boc)2O,三乙胺；iii)甲醇,氯化亚砜；iv)四氢呋喃,3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮,三乙胺；v)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M),甲醇,N-甲基吗啉；vi)N,N-二甲基甲酰胺,碳酸铯,溴乙酸苄酯；vii)二氯甲烷-甲醇,钯碳,氢气；viii)四氢呋喃,1-羟基苯并三唑,二环己基碳二亚胺,N-甲基吗啉；ix)甲醇,氢氧化钠水溶液(2M)；x)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)；xi)N,N-二甲基甲酰胺,2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐,N-甲基吗啉；xii)三氟醋酸,三氟甲磺酸。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本专利技术进行具体描述,不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl0℃及搅拌下将1.595g(5.0mmol)Boc-L-Arg(NO2)溶于20mL四氢呋喃,然后加0.675g(5.0mmol)1-羟基苯并三唑和1.236g(6.0mmol)二环己基碳二亚胺,反应0.5h。之后加1.854g(5.5mmol)To本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的1-(CH

【技术特征摘要】
1.下式的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基。


2.权利要求1的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的制备方法,该方法包括:
(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)；
(2)在N,N-二甲基甲酰胺中1与(Boc)2O反应,制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；
(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)；
(4)在甲醇和氯化亚砜中由3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；
(5)以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂,在无水四氢呋喃中2与4偶联制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，桂琳，郝媛萌，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11