乙酰RGD修饰的六环哌嗪二酮, 其制备, 抗肿瘤活性及应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的1‑(CH

【技术实现步骤摘要】
乙酰RGD修饰的六环哌嗪二酮,其制备,抗肿瘤活性及应用
本专利技术涉及1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑。涉及它们的制备方法,涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
肿瘤已经成为严重威胁人类健康的常见病。例如2015年新增的肿瘤患者大约有392.9万,其中有233.8万肿瘤患者死亡。平均每天有超过1万人被确诊为肿瘤。目前，临床应用治疗癌症的方法主要有放射疗法，化学疗法，抗体治疗和免疫治疗等。然而由于严重的副作用，药物治疗后产生多药耐药性以及昂贵的治疗价格，使得癌症的治疗再度陷入困境。专利技术新型的抗肿瘤药物是药物研究的前沿之一。四氢-β-咔啉-3-羧酸是具有多种生物活性的药效团,环组氨酸也是具有多种生物活性的药效团。专利技术人发现,四氢-β-咔啉-3-羧酸与环组氨酸两个药效团融合形成的下式左的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑是P-选择素抑制剂,具有抗肿瘤生长的作用。专利技术人认识到,在四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的1位引入CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)生成的下式右的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑可具有更强的抗肿瘤作用。根据这种认识,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。本专利技术的第二个内容是提供制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的方法,该方法包括:(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)；(2)在N,N-二甲基甲酰胺中1与(Boc)2O反应,制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)；(4)在甲醇和氯化亚砜中由3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；(5)以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂,在无水四氢呋喃中2与4偶联制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5)；(6)脱除5的叔丁氧羰基保护基,溶于甲醇之后加N-甲基吗啉调pH为9制备四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶-[4:5]并咪唑(6)；(7)在N,N-二甲基甲酰胺中6与溴乙酸苄酯反应,制备1-乙酸苄酯-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(7)；(8)7脱苄基制备1-乙酸-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(8)；(9)在N,N-二甲基甲酰胺中8与Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl偶联,制备1-[(CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(9a-c,式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)；(10)9a-c脱保护制备1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(10a-c,式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)。本专利技术的第三个内容是评价1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)对S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。附图说明图1.1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基)的合成路线。i)甲醛(37％),浓硫酸(98％),水,氨水溶液(25％)；ii)N,N-二甲基甲酰胺,(Boc)2O,三乙胺；iii)甲醇,氯化亚砜；iv)四氢呋喃,3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮,三乙胺；v)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M),甲醇,N-甲基吗啉；vi)N,N-二甲基甲酰胺,碳酸铯,溴乙酸苄酯；vii)二氯甲烷-甲醇,钯碳,氢气；viii)四氢呋喃,1-羟基苯并三唑,二环己基碳二亚胺,N-甲基吗啉；ix)甲醇,氢氧化钠水溶液(2M)；x)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)；xi)N,N-二甲基甲酰胺,2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐,N-甲基吗啉；xii)三氟醋酸,三氟甲磺酸。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本专利技术进行具体描述,不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl0℃及搅拌下将1.595g(5.0mmol)Boc-L-Arg(NO2)溶于20mL四氢呋喃,然后加0.675g(5.0mmol)1-羟基苯并三唑和1.236g(6.0mmol)二环己基碳二亚胺,反应0.5h。之后加1.854g(5.5mmol)Tos·Gly-OBzl,最后反应液用N-甲基吗啉调pH为8。得到的溶液室温搅拌6h至TLC显示Boc-L-Arg(NO2)完全消失。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,得到的淡黄色油状物用60mL乙酸乙酯溶解,得到的溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(20mL×3),饱和氯化钠水溶液洗(20mL×3),5％硫酸氢钾水溶液洗(20mL×3),饱和氯化钠水溶液洗(20mL×3),饱和碳酸氢钠水溶液洗(20mL×3),饱和氯化钠水溶液洗(20mL×3),乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h,过滤,滤液减压浓缩,得到2.120g(90％)标题化合物,为无色粉末,ESI-MS(m/e):467[M+H]+。实施例2制备Boc-Arg(NO2)-Gly0℃及搅拌下将2.120g(5.0mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl用15mL甲醇溶解,加氢氧化钠水溶液(2M)调pH为11,搅拌至TLC显示Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl完全消失。反应溶液先用饱和硫酸氢钾水溶液调pH为中性,减压浓缩,再用饱和硫酸氢钾水溶液调pH为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的1-(CH

【技术特征摘要】
1.下式的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑，式中AA为Ser残基,Phe残基及Val残基。


2.权利要求1的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-AA)-四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的制备方法,该方法包括:
(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)；
(2)在N,N-二甲基甲酰胺中1与(Boc)2O反应,制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；
(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应,制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)；
(4)在甲醇和氯化亚砜中由3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；
(5)以3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂,在无水四氢呋喃中2与4偶联制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，桂琳，郝媛萌，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11