乙基ARPAK修饰的双咔啉并哌嗪二酮,其制备,活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的(2’S,5’S)‑四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R‑(1‑乙基‑Ala‑Arg‑Pro‑Ala‑Lys)‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶[3,4‑b]并吲哚]‑1’,4’‑二酮,公开了它的制备方法,公开了它的溶血栓活性,公开了它的抗血栓活性以及公开了它对缺血性中风发作24小时仍然有效的特征。因而本发明专利技术公开了它在制备溶血栓药物中的应用,公开了它在制备抗血栓药物中的应用,公开了它在制备对缺血性中风发作24小时仍然有效的药物中的应用以及公开了它在制备具有溶血栓,抗血栓及对缺血性中风发作24小时仍然有效的三重作用的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
乙基ARPAK修饰的双咔啉并哌嗪二酮,其制备,活性和应用
本专利技术涉及(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮,涉及它的制备方法,涉及它的溶血栓活性,涉及它的抗血栓活性以及涉及它对缺血性中风发作24小时仍然有效的特征。因而本专利技术涉及它在制备溶血栓药物中的应用,涉及它在制备抗血栓药物中的应用,涉及它在制备缺血性中风发作24小时仍然有效的药物中的应用以及涉及它在制备具有溶血栓,抗血栓及对缺血性中风发作24小时仍然有效的三重作用的药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。技术背景缺血性中风是常见的危害严重的脑血管疾病。缺血性中风以发病率高,致残率高,复发率高和死亡率高为特点,是人类最严重的致死性疾病之一。目前，rtPA是临床公认的治疗缺血性中风的唯一有效药物。然而,rtPA治疗缺血性中风存在两个难以逾越的难题。第一个难题是rtPA对缺血性中风发作4小时以上的患者没有疗效。第二个难题是连续使用rtPA可引起脑,胸腔及腹腔出血。专利技术对中风发作4小时以上尤其对发作24小时患者有效又无出血副作用的药物是脑血管药物研究的热点与前沿。经过数年探索,专利技术人发现在双咔啉并哌嗪二酮引入乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys生成的下式的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮不仅有溶血栓活性,有抗血栓活性,对缺血性中风发作24小时仍有疗效,而且没有出血副作用。根据这些发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮。本专利技术的第二个内容是提供(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮的制备方法，该方法包括以下7个步骤：(1)制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙-1-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(2)制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙-1-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(3)制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-二甲氧乙-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮；(4)制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-羰甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮；(5)采用N,N’-二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂的液相法合成Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Cbz)-OBzl；(6)采用氨化还原法将(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-羰甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮与Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Cbz)-OBzl反应制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Cbz)-OBzl)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮；(7)制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮。本专利技术的第三个内容是评价(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮的溶血栓活性。本专利技术的第四个内容是评价(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮的抗血栓活性。本专利技术的第五个内容是评价(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮对缺血性中风发作24小时的大鼠的疗效。附图说明图1(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮的合成路线。i)三氟乙酸,二氯甲烷,40℃；ii)NaOH水溶液(2M),丙酮,0℃；iii)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,N-甲基吗啉,N,N-二甲基甲酰胺；iv)冰醋酸,水；v)N,N’-二环己基碳二亚胺,1-羟基苯并三唑,N-甲基吗啉,四氢呋喃；vi)NaOH水溶液(2M),甲醇,0℃；vii)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M),0℃；viii)N-甲基吗啉,氰基硼氢化钠,无水硫酸镁,二氯甲烷,甲醇；ix)钯碳(Pd/C),H2,甲醇。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙-1-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)于0℃与搅拌下将向150mL二氯甲烷中加入5mL1,1,3,3-四甲氧基丙烷及3.5mL三氟乙酸，反应40分钟后，加入5g(17.00mmol)Trp-OBzl，于40℃进行反应。反应4小时后，于0℃与搅拌下用浓氨水将反应液pH值调节至7，减压浓缩，残留物用100mL二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥12小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，经硅胶柱层析纯化，得到5.50g(82％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/e):395[M+H]+。实施例2制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙-1-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)将5.50g(13.96mmol)(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙-1-基)-2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构如下的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基/n-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮,/n

【技术特征摘要】
1.结构如下的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基
-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮,





2.权利要求1的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-乙基-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮的制备方法，该方法包括以下7个步骤：
(1)制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙-1-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(2)制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙-1-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(3)制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-二甲氧乙-1-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮；
(4)制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-羰甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮；
(5)采用N,N’-二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂的液相法合成Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Cbz)-OBzl；
(6)采用氨化还原法将(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双[1S,1R-(1-羰甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚]-1’,4’-二酮与Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Cbz)-OBzl反应制备(2’S,5’S)-四氢吡嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，冯琦琦，张娟凤，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11