抑制PGE2/EP4信号传导的化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

一种通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PGE2/EP4信号传导抑制剂的用途以及用于治疗癌症、急性或慢性疼痛、偏头痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风、粘液囊炎、强直性脊柱炎、原发性痛经、癌症或动脉硬化症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制PGE2/EP4信号传导的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PGE2/EP4信号传导抑制剂在治疗癌症和慢性炎症性疾病中的用途。
技术介绍
前列腺素E2(PGE2)是环加氧酶(COX)对花生四烯酸的作用产生的主要产物之一，并且众所周知其参与许多生理和病理生理反应。PGE2介导的细胞内信号传导取决于其与靶细胞上的一种或多种特异性前列腺素E受体(EP1-4)的结合，这些受体与不同的G蛋白偶联。EP4在多种组织和细胞中表达，包括免疫、骨关节、心血管、胃肠和呼吸系统以及癌细胞。EP4与Gα偶联可激活腺苷酸环化酶(AC)并催化第二信使cAMP的形成。cAMP的主要作用是结合并激活蛋白激酶A(PKA)，其反过来磷酸化细胞中的靶蛋白。此外，EP4还刺激非经典途径磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)从而促进细胞存活，并激活细胞外调节激酶(ERK)从而促进迁移和增殖。越来越多的临床前数据支持前列腺素E受体4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190122 CN 2019100575552一种通式(I)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，
其中：
M
1、M
2、M
3、M
5、M
6和M
7各自独立地为N原子或C-R
4；

M
4选自N原子和C原子；

环A选自C
6-10芳基、C
3-6环烷基、5-10元杂芳基和3-6元杂环基；

X为

Y选自一个键、C
1-4亚烷基、-CR
5R
6-、-O-、-OC
1-4亚烷基-、-NR
9C
1-4亚烷基-和-NR
9-，所述C
1-4亚烷基任选被选自H原子、D原子、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、卤代C
1-4烷氧基、羟基C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
1和R
2相同或不同，且各自独立地选自H原子、D原子、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR
4、C(O)NR
7R
8、-COR
4、-S(O)
mR
4、-NR
7R
8、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C
1-4烷基和C
1-4烷氧基各自独立地任选被选自H原子、D原子、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、卤代C
1-4烷氧基、羟基C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR
4、C(O)NR
7R
8、-COR
4、-NR
4C(O)NR
7R
8、-OC(O)NR
7R
8、-NR
7C(O)OR
4、-S(O)
mR
4、-NR
7R
8、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者R
1和R
2与其相连接的原子一起形成C
3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C
3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立地任选被选自D原子、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-C(O)OR
4、C(O)NR
7R
8、-COR
4、-NR
4C(O)NR
7R
8、-OC(O)NR
7R
8、-NR
7C(O)OR
4、-S(O)
mR
4、-NR
7R
8、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、卤代C
1-4烷氧基、羟基C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
3相同或不同，且各自独立地选自H原子、D原子、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)R
4、-C(O)OR
4、-OC(O)NR
7R
8、-NR
7C(O)OR
4、-S(O)
mR
4、-NR
7R
8和-C(O)NR
7R
8，其中所述C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被选自C
1-4烷基、羟基C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、卤代C
1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个取代基所取代；

R
4选自H原子、D原子、卤素、羟基、氨基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被选自C
1-4烷基、羟基C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、卤代C
1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个取代基所取代；

R
5和R
6各自独立地选自H原子、D原子、C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被选自C
1-4烷基、羟基C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、卤代C
1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个取代基所取代；或者R
5和R
6与其相连接的原子一起形成C
3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述C
3-6环烷基或3-6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-4烷基、卤代C
1-4烷氧基、羟基C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
7和R
8各自独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓永奇，孙健，
申请(专利权)人：凯复苏州生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32