一种西洛多辛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西洛多辛的制备方法，包括如下步骤：S1、物质1与硝基乙烷在铜盐和手性催化剂2作用下进行不对称Henry缩合反应得到物质3；S2、物质3与氢气在催化剂4作用下进行还原反应得到物质5；S3、物质5与2‑(2‑三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、碱进行反应得到物质6；物质6水解得到西洛多辛。本发明专利技术路线新颖，合成线路短，反应条件温和，操作方便可控，手性中心不经手性拆分由手性催化剂直接合成，制备的西洛多辛手性纯度好，收率高，成本优势明显，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种西洛多辛的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种西洛多辛的制备方法。
技术介绍
良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50％以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90％以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。在人类前列腺中存在α1肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α1肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。西洛多辛(Silodosin)为选择性α1肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(Prazosin)和坦索罗辛(Tamsulosin)高12和7.5倍。西洛多辛的化学名为2,3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，是日本Kissei制药公司研发的一种α1肾上腺素受体拮抗剂，主要用于治疗前列腺增生或肥大的药物，该药于2006年5月在日本上市，商品名为Urief。西洛多辛2018年销售额为1.15亿美元，美国专利保护截止日期为2018年12月1日。西洛多辛或其关键中间体酒石酸盐的合成主要有以下几条路线：中国医药工业杂志，2017，48(8)报道的一条浙江天宇的合成路线，主要是合成关键中间体酒石酸盐，该路线以7-氰基吲哚啉为起始原料，先对吲哚啉氨基进行保护，再与2-氯丙酰氯发生傅克酰基化反应，三乙基硅烷还原苄位羰基，叠氮化钠取代氯，最后经钯炭还原和酒石酸成盐得到西洛多辛酒石酸盐，该路线避免了传统工艺使用三氯氧磷的污染，但是使用了爆炸性危险较高的叠氮化物，工业化生产安全性存在隐患，另一方面，最后的手性中间体的获得采用手性拆分，大大增加了成本，因此上述路线在工业化生产中存在弊端，难以实现大规模工业化安全生产，其合成路线如路线1所示：路线1TetrahedronLett.2013,54,1449–1451.报道的一条浙江九州药业路线。该路线以吲哚啉为起始原料，先经吲哚啉氮保护，再经Vilsmeier反应引入5位醛基，然后溴素对吲哚啉7位溴化，经维悌希反应和手性催化加氢，酰胺化反应，氰化亚铜取代溴，最后经对接和水解得到西洛多辛。该路线避免了手性拆分，但是使用了剧毒物氰化亚铜和溴素，工业化生产安全性不能保证，另一方面，该路线总路线较长，总收率25.6％，成本较高。其合成路线如路线2所示：路线2美国专利US201265548A1报道的一条山德士(Sandoz)的合成路线，以N-取代7-氰基吲哚啉为起始原料，与手性丙基酸衍生物发生傅克酰基化反应、再经三乙基硅烷还原苄位羰基、水解和对接得到西洛多辛，该路线相比较前述路线，路线大幅度缩短，但是该路线的多个起始原料不易获得或成本较高，如三乙基硅烷和三氟乙酸成本较高且毒性大，产生的三废难处理，三氟乙酸容易使得底物发生消旋化，另一方面，发生傅克酰基化反应容易导致发生消旋化，对于该反应后处理需要处理三氟乙酸硅烷，使得该路线的收率不高，因此难以实现工业化生产。2013年连云港贵科药业也申请了一篇类似的路线，专利号CN103554003B，将丙氨酸的衍生物的结构酰胺羰基替换为苄胺基，也存在着同样的问题使得该工艺路线难以实现工业化生产，其合成路线如路线3所示：路线3中国专利CN106380438B报道的一条江苏宇田制药的合成路线，该路线以吲哚啉为起始原料，依次经过吲哚啉的氨基保护、第一次Vilsmeier反应引入5位醛基，奎尼丁催化的不对称Henry反应，乙酸酐保护羟基，再经过一次Vilsmeier反应引入7位醛基，羟胺缩合脱水得7位氰基，最后经钯炭催化氢化得手性西洛多辛中间体。该路线避免了手性拆分，但是在引入手性胺后有多步反应，涉及到强酸强碱或高温脱水反应条件，容易导致手性胺消旋化，所得产物的光学纯度难以保证。且经试验发现，经过Vilsmeier反应引入7位醛基时，反应难以进行，副产物很多，分离困难，实际收率低于20％。其合成路线如路线4所示：路线4WO2011124704A1报道的是一条德国通益制药(Ratiopharm)的合成路线，该路线是目前工业化生产的主流路线，该路线以吲哚啉为起始原料，经吲哚啉的氨基保护，第一次Vilsmeier反应引入5位醛基，硝基乙烷缩合、硼氢化钠还原、第二次Vilsmeier反应引入7位醛基，盐酸羟胺引入氰基、钯炭还原硝基得消旋化氨基、再经酒石酸盐拆分、精制，最后与侧链甲磺酸酯对接、水解得到西洛多辛。该路线反应步骤长，经过两次Vilsmeier反应醛基引入，手性拆分，总收率低，生产成本较高，其合成路线如路线5所示：路线5综上所述，目前关于西洛多辛的合成路线虽然较多，但是这些路线或因为使用了污染性大的原料或毒性试剂、或因为使用了易产物爆炸物的原料试剂，或因为使用了手性拆分、或因为原料难以获得或者成本较高、或因为反应条件使得底物容易发生消旋化，这些原因限制了这些路线的工业化生产。因此，发展原料廉价易得或容易制备、反应路线短、不经过手性拆分的合成西洛多辛的方法具有迫切的需求和广阔的前景。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种西洛多辛的制备方法，本专利技术路线新颖，合成线路短，反应条件温和，操作方便可控，手性中心不经手性拆分由手性催化剂直接合成，制备的西洛多辛手性纯度好，收率高，成本优势明显，适合工业化生产。本专利技术提出的一种西洛多辛的制备方法，包括如下步骤：S1、物质1与硝基乙烷在铜盐和手性催化剂2作用下进行不对称Henry缩合反应得到物质3；S2、物质3与氢气在催化剂4作用下进行还原反应得到物质5；S3、物质5与2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、碱进行反应得到物质6；物质6水解得到西洛多辛；其中，物质1、手性催化剂2、物质3、物质5、物质6的结构式如下所示：其中，R均为碳原子数为1-4的链状烷基或芳基。优选地，R均为苯基。优选地，R’为-OH、-H、-CH3或-CF3。优选地，R’为-CF3。上述物质1可以按照本领域常规方法制得，例如，可以由7-氰基吲哚啉进行氨基保护得到N-取代7-氰基吲哚啉，再进行Vilsmeier反应引入5位醛基制得。优选地，在S1中，铜盐包括：醋酸铜、硝酸铜、硫酸铜、溴化铜、氯化铜、碘化铜中的至少一种。优选地，在S1中，铜盐为溴化铜。优选地，在S1中，手性催化剂2用量为物质1重量的0.5-10％。优选地，在S1中，手性催化剂2用量为物质1重量的1％。优选地，在S1中，铜盐用量为物质1重量的1-10％。优选地，在S2中，催化剂4为钯炭或雷尼镍。优选地，在S2中，催化剂4为钯炭。优选地，在S2中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种。优选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种西洛多辛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1、物质1与硝基乙烷在铜盐和手性催化剂2作用下进行不对称Henry缩合反应得到物质3；/nS2、物质3与氢气在催化剂4作用下进行还原反应得到物质5；/nS3、物质5与2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、碱进行反应得到物质6；物质6水解得到西洛多辛；/n其中，物质1、手性催化剂2、物质3、物质5、物质6的结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种西洛多辛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、物质1与硝基乙烷在铜盐和手性催化剂2作用下进行不对称Henry缩合反应得到物质3；
S2、物质3与氢气在催化剂4作用下进行还原反应得到物质5；
S3、物质5与2-(2-三氟乙氧基苯氧基)乙醇甲磺酸酯、碱进行反应得到物质6；物质6水解得到西洛多辛；
其中，物质1、手性催化剂2、物质3、物质5、物质6的结构式如下所示：



其中，R均为碳原子数为1-4的链状烷基或芳基；优选地，R均为苯基；优选地，R’为-OH、-H、-CH3或-CF3；优选地，R’为-CF3。


2.根据权利要求1所述西洛多辛的制备方法，其特征在于，在S1中，铜盐包括：醋酸铜、硝酸铜、硫酸铜、溴化铜、氯化铜、碘化铜中的至少一种；优选地，在S1中，铜盐为溴化铜。


3.根据权利要求1或2所述西洛多辛的制备方法，其特征在于，在S1中，手性催化剂2用量为物质1重量的0.5-10％；优选地，在S1中，手性催化剂2用量为物质1重量的1％；优选地，在S1中，铜盐用量为物质1重量的1-10％。


4.根据权利要求1-3任一项所述西洛多辛的制备方法，其特征在于，在S2中，催化剂4为钯炭或雷尼镍；优选地，在S2中，催化剂4为钯炭。


5.根据权利要求1-4任一项所述西洛多辛的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄欢，黄庆国，李凯，沈梦兰，黄庆云，
申请(专利权)人：滁州市庆云医药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34