【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成，具体涉及一种西洛多辛关键中间体的制备方法。
技术介绍
1、西洛多辛(silodosin)，化学名为2,3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2r)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1h-吲哚-7-甲酰胺，是日本kissei制药公司研发的α1a受体拮抗药，于2006年5月首次在日本上市，2008年10月经fda批准在美国正式上市，商品名urief。临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(prazosin)和坦索罗辛(tamsulosin)高12和7.5倍，其结构式为：
2、
3、西洛多辛的合成主要是由关键中间体化合物i经多步反应合成，反应式如下：
4、
5、关于西洛多辛的研究，核心在于关键中间体化合物i的构建，目前主要有以下几条合成路线：
6、合成路线一：专利jp2001199956、专利wo2015/010594公开了以吲哚啉为原料、苯甲酸-3-氯丙酯为原料，先后经过vilsmeier-haack甲酰化反应、c-c偶联加成、还原、再经甲酰化、氰基化、加成、还原、成盐得到关键中间体化合物i。该合成路线步骤多、收率低，两次使用vilsmeier-haack甲酰化过程，产生大量磷化物，对环境影响巨大，并且还原过程使用了pd作为催化剂，生产成本较高，限制了其工业化的大规模生产。
7、合成路线二：专利wo2011/030356公开了以7-氰基取代的吲哚啉衍生物、d-丙氨酸为起始原料，先后经过傅克反
8、合成路线三：专利cn107056675b公开了n-乙酰基吲哚啉衍生物2为原料，先后经过消除、与邻苯二甲酰亚胺钾加成，与3-氯-苯甲酸丙酯加成，三乙基硅烷、三氟甲酸催化还原，v-h反应，氰基化，肼解，成盐得到目标分子。该合成路线有8步反应，路线较长，
9、虽然规避了昂贵金属pd的使用，并且避免了手性拆分，具有商业化的潜力，但是起始原料2价格昂贵，且没有商业化途径，而且多次用到剧毒物，如三氟乙酸、盐酸氢胺、水合肼等，其中，v-h反应产生了大量酸性膦废水污染，极大地增加了生产成本。
10、合成路线四：专利us5387603公开了西洛多辛化合物及其基本合成路线，以吲哚啉为原料，经乙酰基保护后，与丙酰氯发生friedel-crafts酰化反应再用浓硫酸/氢溴酸进行卤代获得卤代酮，卤代酮经三乙基硅烷/三氟乙酸体系还原羰基，所得卤代物依次经硝化、还原、sandmeyer反应在吲哚啉的7位引入氰基，氰基物与叠氮化钠反应再经钯/硫酸钡还原及手性拆分后获得r构型的丙胺，随后与甲磺酸2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯缩合，所得产物用boc保护氨基，再依次经过脱乙酰基，氧化水解，上苯甲酰氧丙基，脱苯甲酰基，脱boc保护获得西洛多辛。该路线步骤冗长，保护去保护步骤较多，总收率较低，需进行硝化，叠氮化，氰基化等危险反应，工艺条件不宜控制，降低生产成本高和安全风险大。
11、合成路线五：专利cn114751852a报道了以吲哚啉为原料，依次经过氰基化、溴代、n-2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃保护，-75℃，正丁基锂催化取代，与邻苯二甲酰亚胺或其钾盐加成，肼解，脱保护，氨基boc保护，酯化，脱boc，成盐，得到目标产物，该路线冗长，总收率极低，化合物3与环氧氯丙烷加成过程，涉及到超低温反应-75℃，极大地增加了能耗以及制约了产能，反应过程使用了n-2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃作为氨基保护剂，后又脱去，制备得到苯甲酸酯，原子利用率很低，化合物5→6采用剧毒物水合肼解，也极大地增加了生产风险。
12、综上所述，目前关于西洛多辛关键中间体i的合成路线较多，这些合成方法或因合成路线长而收率低、或因使用价格昂贵的催化剂、或因为使用危险较大的试剂、或因发生消旋化，分离纯化成本高等，这些因素导致上述路线难以大规模工业化生产，因此开发绿色、环保、收率高、成本低、原子利用率高的西洛多辛关键中间体具有迫切的需要和广阔的前景。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种西洛多辛关键中间体的制备方法，以解决以下技术问题：缩短合成路线、提高西洛多辛关键中间体i的收率、降低合成成本、提高原子利用率。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
3、一种西洛多辛关键中间体的制备方法，合成路线如下：
4、
5、其中x为氯、溴、碘中的任意一种，r为溴、氯、对甲苯磺基中的任意一种；
6、包括以下步骤：
7、步骤s1：氮气保护下，将吲哚啉加入溶剂乙腈中，降温至0-5℃，滴加卤代试剂，升温至20-25℃反应，加水过滤以滤除不溶物，加入二氯甲烷，萃取，分取有机层，干燥有机层，减压浓除部分溶剂，降温，析晶，过滤，烘干，得化合物2。以吲哚啉为原料，与卤源进行卤代反应，得到化合物2，反应方程式如下所示：
8、
9、步骤s2：氮气保护下，将化合物2加入溶剂乙腈中，进行第一次降温，滴加质量浓度为1m的bcl3的甲苯溶液，滴毕，升温至20-25℃，搅拌30min，再继续升温进行第一次回流反应，进行第二次降温，加入硫氰酸甲酯，进行第二次回流反应，进行第三次降温，缓慢滴加碱的甲醇溶液，进行最后一次升温，最后一次回流反应，滤除不溶物，减压浓除溶剂，加入水，甲苯萃取，合并有机层，干燥有机层，过滤，浓除部分溶剂，降温，析晶，过滤，烘干，得到化合物3。化合物2与硫氰酸甲酯发生取代反应，得到化合物3，反应方程式如下所示：
10、
11、步骤s3：将碱、化合物3、苯甲酸丙酯取代物a依次加入溶剂中，升温反应，淬灭反应，提取有机层，后处理，得化合物4，反应方程式如下所示：
12、反应方程式如下所示：
13、
14、步骤s4：在氮气保护下，将化合物4加入溶剂中，降温，滴加正丁基锂，滴毕，搅拌滴加(s)-环氧丙烷，滴毕搅拌0.5h，滴加三氟化硼乙醚溶液，进行反应，加入氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，水洗乙酸乙酯层，分取有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓除溶剂，加入乙腈，升温溶解，降温析晶，过滤，烘干，得到化合物5，化合物4在正丁基锂催化下，与(s)-环氧丙烷加成，生成化合物5，反应方程式如下所示：
15、
16、步骤s5：在氮气保护下，将化合物5加入溶剂中，加入邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦、降温，滴加diad(偶氮二甲酸二异丙酯)，进行反应后，氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩至干，加入乙腈，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1所述吲哚啉、溶剂乙腈、卤代试剂的用量比为1mol:1600-2000mL:1-3.5mol。
3.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴素、氯气、碘中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2所述化合物2、乙腈、BCl3、硫氰酸甲酯、碱的用量比为1mol：2000mL：1.0-1.5mol：1.5-2.5mol：1.0-3.0mol。
5.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3所述苯甲酸丙酯取代物A为苯甲酸-3-溴丙酯、苯甲酸-3-氯丙酯、苯甲酸-3-对甲苯磺酰基丙酯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3所述化合物3、碱、乙腈、苯甲酸丙酯取代物A的用量比为1m
7.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S4所述化合物4、溶剂、正丁基锂、(S)-环氧丙烷、三氟化硼乙醚的用量比为1mol:1000-1500mL:1.1-1.8mol：1.5-2.4mol：1.5-3.0mol。
8.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S5所述化合物5、溶剂、邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、DIAD的用量比为1mol:1000mL：1.0-1.5mol:1.0-1.5mol：1.0-1.5mol。
9.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S6所述化合物6、异丙醇、还原剂的用量比为1mol:1000mL:1.5-2.5mol。
10.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤S7所述化合物7、L-(+)酒石酸、丙酮水溶液的用量比为1mol:1.2mol:2300mL。
...【技术特征摘要】
1.一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤s1所述吲哚啉、溶剂乙腈、卤代试剂的用量比为1mol:1600-2000ml:1-3.5mol。
3.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤s1所述卤代试剂为n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、溴素、氯气、碘中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤s2所述化合物2、乙腈、bcl3、硫氰酸甲酯、碱的用量比为1mol：2000ml：1.0-1.5mol：1.5-2.5mol：1.0-3.0mol。
5.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤s3所述苯甲酸丙酯取代物a为苯甲酸-3-溴丙酯、苯甲酸-3-氯丙酯、苯甲酸-3-对甲苯磺酰基丙酯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种西洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤s3所述化合物3、碱、乙腈、苯甲酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄欢，黄庆国，乔瑞，林森森，詹福明，
申请(专利权)人：滁州市庆云医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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