【技术实现步骤摘要】
本专利技术公开了化学合成药物及其衍生物、制法和药物组合物与用途，特别是涉及一种军团菌相关疾病的预防性药物及其应用。
技术介绍
1、军团菌属有50多个种、70多个血清型，广泛存在于自然界，是需氧杆菌、机会致病菌、胞内寄生菌，研究发现至少19种是人类肺炎的病原，其中最常见的病原体是嗜肺军团菌。军团菌感染可终年流行，但夏秋季节更多见。在旅游者中易散发或暴发军团菌病，可能与人疲劳、抵抗力减退以及旅馆环境有关。军团菌感染相关的疾病，临床上最常见的有两种类型，即军团菌肺炎及庞提阿克热。各种年龄均可发生军团菌感染，但老年人多见。罹患慢性基础疾病患者及免疫力低下者尤其容易发生军团菌感染。国外资料表明，军团菌是社区获得性肺炎的三种常见病原菌之一，国内流行情况尚不明确。
2、军团菌在空调设备冷却水中检出率最高，可经供水系统、空调或雾化吸入进入呼吸道引起感染。当一次大量吸入或当机体防御机能减弱时就会引起人的感染。军团菌感染的症状因个体差异和病情轻重而异，但常见症状包括发热：多数患者会出现高热，体温可达40℃以上，并持续数日乃至数周、呼吸道症状：如咳嗽、喉咙痛、胸痛、痰量增多等、肺炎：约一半的患者会出现肺炎，表现为呼吸急促、胸痛、咳嗽等、肌肉疼痛：患者可能出现全身肌肉疼痛、关节疼痛或背部疼痛、头痛：有些患者会出现头痛、眩晕、意识混乱等神经系统症状、腹泻或消化不良：约1/3的患者会出现腹泻、恶心、呕吐、腹痛等消化系统症状、皮肤疹子：一些患者可能会出现皮肤疹子和水泡、其他症状：还有一些患者会出现肝功能异常、肾功能异常、心律失常等其他症状。简单来
3、对于军团菌感染，常用的药物包括喹诺酮类抗生素、大环内酯类抗生素、新霉素类抗生素等。另外，预防军团菌感染的关键在于控制水源和空气中的细菌数量。注意维护室内空气流通，避免温度过高或过低，保持适宜的湿度，定期清洗空调等设备，同时注意水质卫生，避免在不干净或未经消毒的水源中游泳或潜水。军团菌属于细胞内寄生菌，已有文献报道，目前军团菌感染的常用治疗药物如大环内酯类抗生素(红霉素、阿奇霉素)，β-内酰胺类抗生素(舒巴坦)，氟喹诺酮类抗生素(左氧氟沙星，莫西沙星)；头孢类抗生素(头孢呋辛)以及利福平等，都具有不同程度的耐药性。此外，针对军团菌的预防性药物更是空白状态。
4、青岛作为作为国内较大的出入境口岸城市，出入境人流密集。据统计，青岛机场口岸出入境客流量单日达到一万余人次，年出入境客流量已破100万人次。在口岸联检大楼集中空调系统的冷却水，容易出现嗜肺军团菌等。一旦在空调冷却水中检出军团菌，将伴随空调制冷装置随冷风吹出造成空气污染，人吸入空气中含军团菌的气溶胶而引起感染，在人流量密集的口岸后果十分严重。因此，开发一种新型的军团菌相关疾病的预防性药物，对于口岸出入境工作或通行人员的身心健康保护十分必要。
技术实现思路
1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种军团菌相关疾病的预防性药物及其应用，用于解决现有技术中预防军团菌感染相关疾病缺少药物的问题。
2、为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种军团菌相关疾病的预防性药物，具体来说我们通过在对微管蛋白抑制剂abt-751进行抗肿瘤活性测定时，意外发现其具有一定的抑制军团菌活性，在此基础上，我们进一步对abt-751进行了结构改造和衍生化合成，得到了abt-751类似物，并测定了其生物活性，结果发现abt-751衍生物其抑制军团菌活性优于abt-751。
3、本专利技术提供一种军团菌相关疾病的预防性药物，所述军团菌相关疾病的预防性药物具有以下式i所示结构：
4、
5、其中，r1选自羟基或卤素；r2选自h、2-ome、3-ome、4-ome、3,4-dimethoxy、2,6-difuoro、羟基、甲酰基、乙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的c1-c6烷基、取代或无取代的c3-c6环烷基等。
6、优选地，所述军团菌相关疾病的预防性药物选自以下结构：
7、
8、优选地，所述的可药用盐选自：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐。
9、本专利技术还提供制备所述军团菌相关疾病的预防性药物的制备方法，路线如下：
10、(1)abt-751的合成路线：
11、
12、(2)abt-751衍生物的合成路线：
13、
14、优选地，所述的军团菌相关疾病的预防性药物的制备方法：路线(1)具体步骤为：将2.58g(16mmol)2-氯-3-硝基吡啶和5.24g(48mmol)对氨基酚溶于dmf中，50℃油浴，n2保护下搅拌反应0.5h后升温至85℃。反应4h，冷却至室温，用水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液蒸干，硅胶柱层析得化合物1。将1.09g(5mmol)化合物1溶于10ml乙酸乙酯，加入0.217g钯碳(10％，50％湿基)，将充满氢气的三通置于烧瓶之上，抽去空气。搅拌下反应过夜。过滤除去钯碳，滤液蒸干，重结晶，真空干燥得化合物2，取0.3g化合物2溶于0℃吡啶中，将含有0.35g对甲氧基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至化合物2的吡啶溶液中，滴加完后撤去冰浴，恢复至室温，搅拌15min。反应4h，蒸干，用水-乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析得化合物3，即abt-751。
15、优选地，路线(2)具体步骤为：将2.58g(16mmol)2-氯-3-硝基吡啶和5.24g(48mmol)对氨基酚溶于dmf中，50℃油浴，n2保护下搅拌反应0.5h后升温至85℃。反应4h，冷却至室温，用水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液蒸干，硅胶柱层析得化合物1。将1.09g(5mmol)化合物1溶于10ml乙酸乙酯，加入0.217g钯碳(10％，50％湿基)，将充满氢气的三通置于烧瓶之上，抽去空气。搅拌下反应过夜。过滤除去钯碳，滤液蒸干，重结晶，真空干燥得化合物2；将0.1g(0.53mmol)化合物2溶于甲苯中，加入70μl异氰酸苯酯，搅拌反应过夜。蒸干除去甲苯，硅胶柱层析。分离纯化制得化合物4和5。
16、一种军团菌相关疾病的预防性药物组合物，含有上述任一项的化合物或其可药用盐和制剂学可接受的载体。
17、上述任一项的化合物或其可药用盐在制备预防和治疗与军团菌相关疾病的药物中的应用，所述军团菌相关疾病包括军团病(legionnaires'disease)和庞贝病(pontiacfever)。
18、本专利技术还提供了以上述式i结构的化合物为有效成分的抗菌组合物(药物制剂)，可将该化合物与可药用的辅料例如赋形剂、稀释剂等混合制成片剂、胶囊、颗粒剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种军团菌相关疾病的预防性药物，其特征在于所述军团菌相关疾病的预防性药物具有以下式I所示结构：
2.一种军团菌相关疾病的预防性药物，其特征在于所述军团菌相关疾病的预防性药物选自以下结构：
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐选自：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐。
4.制备权利要求1或2的所述军团菌相关疾病的预防性药物的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求4所述的军团菌相关疾病的预防性药物的制备方法，其特征在于：路线(1)具体步骤为：将2.58g(16mmol)2-氯-3-硝基吡啶和5.24g(48mmol)对氨基酚溶于DMF中，50℃油浴，N2保护下搅拌反应0.5h后升温至85℃。反应4h，冷却至室温，用水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液蒸干，硅胶柱层析得化合物1。将1.09g(5mmol)化合物1溶于10ml乙酸乙酯，加入0.
6.根据权利要求4所述的军团菌相关疾病的预防性药物的制备方法，其特征在于：路线(2)具体步骤为：将2.58g(16mmol)2-氯-3-硝基吡啶和5.24g(48mmol)对氨基酚溶于DMF中，50℃油浴，N2保护下搅拌反应0.5h后升温至85℃。反应4h，冷却至室温，用水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液蒸干，硅胶柱层析得化合物1。将1.09g(5mmol)化合物1溶于10ml乙酸乙酯，加入0.217g钯碳(10％，50％湿基)，将充满氢气的三通置于烧瓶之上，抽去空气。搅拌下反应过夜。过滤除去钯碳，滤液蒸干，重结晶，真空干燥得化合物2；将0.1g(0.53mmol)化合物2溶于甲苯中，加入70μl异氰酸苯酯，搅拌反应过夜。蒸干除去甲苯，硅胶柱层析。分离纯化制得化合物4和5。
7.一种军团菌相关疾病的预防性药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-2中任一项的化合物或其可药用盐和制剂学可接受的载体。
8.权利要求1-2中任一项的化合物或其可药用盐在制备预防和治疗与军团菌相关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的军团菌相关疾病的预防性药物应用，其特征在于所述军团菌相关疾病包括肺炎型军团菌病和非肺炎型军团菌病。
...【技术特征摘要】
1.一种军团菌相关疾病的预防性药物，其特征在于所述军团菌相关疾病的预防性药物具有以下式i所示结构：
2.一种军团菌相关疾病的预防性药物，其特征在于所述军团菌相关疾病的预防性药物选自以下结构：
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐选自：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐。
4.制备权利要求1或2的所述军团菌相关疾病的预防性药物的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求4所述的军团菌相关疾病的预防性药物的制备方法，其特征在于：路线(1)具体步骤为：将2.58g(16mmol)2-氯-3-硝基吡啶和5.24g(48mmol)对氨基酚溶于dmf中，50℃油浴，n2保护下搅拌反应0.5h后升温至85℃。反应4h，冷却至室温，用水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液蒸干，硅胶柱层析得化合物1。将1.09g(5mmol)化合物1溶于10ml乙酸乙酯，加入0.217g钯碳(10％，50％湿基)，将充满氢气的三通置于烧瓶之上，抽去空气。搅拌下反应过夜。过滤除去钯碳，滤液蒸干，重结晶，真空干燥得化合物2，取0.3g化合物2溶于0℃吡啶中，将含有0.35g对甲氧基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至化合物2的吡啶溶液中，滴加...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐颖，张娟，陈晓光，李西峰，徐翮飞，杜建森，
申请(专利权)人：青岛国际旅行卫生保健中心青岛海关口岸门诊部，
类型：发明
国别省市：
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