一种肺癌靶向药的高效制备方法技术

本发明专利技术公开了一种肺癌靶向药的高效制备方法。以N'‑(2‑氰基‑5‑甲氧基‑4‑硝基苯基)‑N,N‑二甲基甲酰胺(II)为起始原料，依次经氢化还原、减压浓缩、加酸成盐、加碱解盐、酰化反应、Dimroth重排反应得到达可替尼(VI)，然后达可替尼在2‑甲基四氢呋喃水溶液中反应，得到达可替尼一水合物(I)。本发明专利技术通过在生产过程中采用加酸成盐工艺，克服了现有技术中存在的原料在反应过程中易降解、副反应杂质多、产品纯度低等缺点和不足。

【技术实现步骤摘要】
一种肺癌靶向药的高效制备方法
本专利技术涉及医疗
，特别涉及一种肺癌靶向药的高效制备方法。
技术介绍
达可替尼(Dacomitinib)是由美国辉瑞公司和沃尼尔·朗伯公司联合研发的一种多靶点小分子药物。2019年5月，辉瑞制药宣布其治疗肺癌的创新靶向药物多泽润(达可替尼片)已获得中国国家药品监督管理局批准,可单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。其中，N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺是Dacomitinib制备过程的重要起始物料，Yu等人发表的《EarlyandLateStageProcessDevelopmentfortheManufactureofDacomitinib》一文中公开了一种达可替尼的制备方法，其中以N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺作为起始物料，经过氢化还原、酰化以及重排等反应过程制备得到达可替尼，但在氢化还原的过程中容易发生副反应，产生较本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下述式III表示的(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺在药学可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种下述式III表示的(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺在药学可接受的盐，



其中：
n为1-3的整数；
R为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氢氟酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸或草酸。


2.以权利要求1所述的(Z)-N'-(4-氨基-2-氰基-5-甲氧基苯基)-N，N-二甲基甲酰胺在药学可接受的盐为中间体的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)起始原料N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺，在乙腈和Pd/C作用下发生氢化还原反应，后将反应液减压浓缩，向浓缩液中加入有机溶剂并滴加酸调节pH，0-10℃下搅拌析晶，过滤，得中间体III；
2)将中间体III加入到一定体积的纯化水中搅拌溶清，加入碱调节pH，5-15℃下搅拌析晶，过滤，得白色固体IV；
3)固体IV与(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸盐酸盐经酰化反应，得到固体V；
4)固体V与3-氯-4-氟苯胺经Dimroth重排反应，得到达可替尼VI；
5)达可替尼在2-甲基四氢呋喃水溶液中反应，得到达可替尼一水合物I；
反应路线如下：





3.根据权利要求2所述的一种肺癌靶向药的高效制备方法，其特征在于，步骤1)中，N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：高红军，徐洋，邓艾平，马明，李三鸣，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，山东裕欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37