一种载药多功能磁性纳米气泡及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医用纳米材料技术领域，具体涉及一种载药多功能磁性纳米气泡及其制备方法和应用。该磁性纳米气泡以全氟碳气体为核心，聚乳酸‑羟基乙酸‑叶酸共聚物高分子(PLGA‑PEG‑FA)和超顺磁铁的混合物为壳层的纳米结构体，可应用为磁共振和超声波双重成像造影剂，可提高癌症、心血管等重大疾病的发现与检出，其内部可负载亲水性药物，且体表面修饰靶向配体。因此，可同时提高化疗和疾病诊断效果，从而显著降低检测和治疗成本。

【技术实现步骤摘要】
一种载药多功能磁性纳米气泡及其制备方法和应用
本专利技术涉及医用纳米材料
，具体涉及一种载药多功能磁性纳米气泡及其制备方法和应用。
技术介绍
化疗是抗癌治疗里最常用的方法之一，但是传统的化疗有杀死正常细胞，破坏人体免疫系统和容易复发等副作用。为了提高药物在肿瘤里的分布并减少副作用，目前出现了基于药物负载的纳米粒子的抗癌药物传递、制作靶向配体修饰的药物负载的纳米粒子等技术。在基于纳米粒子的抗癌治疗过程中，应准确的监测纳米粒子的体内分布及肿瘤治疗效果。但目前的成像技术没有足够的空间分辨率进行精确的癌症诊断，所有成像技术都需要造影剂，而且每种成像技术都有其优点和局限性，需使用多种成像系统来提高诊断的准确性。因此，需研发可同时用于诊断和化疗的多功能抗癌药物负载的纳米粒子，为提高诊断的准确性，该纳米粒子需具备多模式成像系统的造影剂功能，为提高靶向效率和治疗效果，该纳米粒子需具备靶向配体介导的肿瘤靶向功能和负载充分的抗癌药物能力。目前跟上述多功能磁性纳米气泡有关联的现有技术有中国专利CN101987203A和美国登录专利US2018/0064831A1号。虽然这些现有技术有助于多功能磁性纳米气泡的研发，但仍有不合理的粒子大小(肿瘤内新生血管壁间宽度；600～800nm)、单一成像系统造影剂功能、缺乏配体修饰等局限性。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，本专利技术的目的之一在于提供一种载药多功能磁性纳米气泡，以生物可降解高分子聚合物和磁性纳米气泡的混合物为壳体形成的空心纳米粒子，负载抗癌药物，填充超声成像用介质，具有增强的超声波和磁共振双重成像造影剂功能、配体-受体介导的肿瘤靶向功能、抗癌药物负载能力。本专利技术的目的还在于提供一种载药多功能磁性纳米气泡的制备方法。同时，本专利技术还在于提供一种载药多功能磁性纳米气泡的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种载药多功能磁性纳米气泡，由外至内依次由肿瘤细胞膜表面受体特异结合的配体分子、连接分子、壳膜材料组成的空心纳米粒子；壳膜材料混合有磁性纳米颗粒，空心纳米粒子内负载药物和填充气体。可选的，空心纳米粒子内填充的气体为二氧化碳或氟碳气体。进一步的，所述氟碳气体为八氟丙烷或十氟丁烷。可选的，所述肿瘤细胞膜表面受体特异性结合的配体分子为叶酸；进一步的，连接分子为聚乙二醇，其分子量2000～5000g/mol；更进一步的，壳膜材料为聚乳酸-乙醇酸共聚物，其分子量7000～12000g/mol；聚乳酸-乙醇酸共聚物与聚乙二醇的摩尔比为1:1～3。可选的，所述壳膜材料中磁性纳米颗粒的负载量为5～30wt％；磁性纳米颗粒为直径5～20nm的疏水性磁性纳米颗粒；磁性纳米颗粒为球形、立方体、八面体、四面体、棒状或其衍生结构。可选的，所述磁性纳米气泡的直径为100nm～500nm。可选的，负载药物选自阿霉素(doxorubicine)、表柔比星(Epirubicin)、吉西他滨(Gemsitabin)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、甲基苄肼(Procarbazine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、更生霉素(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、依托泊苷(Etoposide)、他莫昔芬(Tamoxifen)、丝裂霉素(Mitomycin)、博莱霉素(Bleomycin)、普卡(Plicamycin)、长春碱(Vinblastine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)中的一种或多种。上述载药多功能磁性纳米气泡的制备方法，包括以下操作步骤：a)制备聚乳酸-羟基乙酸-叶酸PLGA-PEG-FA聚合物：用N,N'-二环己基碳二亚胺DCC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS在二氯甲烷DCM中活化聚乳酸-乙醇酸PLGA，然后与聚乙二醇二胺反应，滴入低温二乙醚中沉淀、干燥，获得固体PLGA-PE-NH2高分子，溶解于二甲亚砜溶液DMSO中，依次透析、干燥获得PLGA-PEG-NH2高分子粉末；用N,N'-二环己基碳二亚胺DCC活化叶酸FA，并逐滴的加入到溶解有PLGA-PEG-NH2的二甲亚砜溶液中，PLGA-PEG-NH2、FA、DCC摩尔比为1:2:2.5，在室温氮气保护下反应，反应完成后依次透析、去除未反应的叶酸、干燥，获得PLGA-PEG-FA高分子粉末；b)制备疏水性磁性纳米颗粒SPIO：将氯化铁(III)和氯化铁(II)溶解于盐酸水溶液中，氯化铁(III)和氯化铁(II)的摩尔比为2:1，在干燥氮气保护下，将溶液滴加到含有油酸的NaOH水溶液中，搅拌反应后将黑色沉淀物进行磁分离，使用无水乙醇洗涤三次，然后分散在二氯甲烷中，将溶液超生震荡，离心去除未分散的残留物，制得疏水性磁性纳米颗粒SPIO；c)制备空心磁性纳米气泡：搅拌条件下将SPIO二氯甲烷溶液与PLGA-PEG-FA聚合物溶液混合，将药物溶液添加到有机相中，超声乳化后添加到5％聚乙烯醇PVA溶液中，在冰浴中进一步超声处理，将所得双乳液用1％聚乙烯醇溶液稀释后，在室温下搅拌，蒸发残留二氯甲烷，离心后，除去上清液，清洗沉淀，重复离心和洗涤后干燥制得空心磁性纳米气泡，然后在空心磁性纳米气泡中充入气体。为了控制形成的磁性纳米气泡的内部空心尺寸，上述步骤c)中控制W/O/W＝药物溶液/PLGA-PEG-FA+SPIO混合溶液/聚乙烯醇水溶液的体积比＝0.5～2：5：10～25。上述步骤b)中还可以利用热分解法制作SPIO：将Fe(acac)3溶解于苄基醚和油酸胺中，将该溶液加热，在氮气保护下脱水，然后以20℃/min的加热速率快速加热至300℃，并在此温度下反应1h，将溶液冷却至室温。加入50毫升乙醇，然后离心，制得疏水性磁性纳米颗粒SPIO。上述载药多功能磁性纳米气泡可应用于制备诊断剂和或治疗剂。进一步的，用于诊断成像或成像辅助应用中的化合物和/或药物。本专利技术载药多功能磁性纳米气泡，相比传统的载药纳米粒子，具有以下有益效果：1)内部填充的气体，尤其是氟碳气体，壳膜材料中混合负载的磁性纳米颗粒使制备的磁性纳米气泡即能够作为MR造影剂也可以用作US造影剂，具有双重造影功能。由于壳膜材料采用具有生物相容性和可生物降解性的聚合物材料，混合负载的磁性纳米颗粒表面进行疏水性修饰，使其具有优异的生物相容性和药物负载能力。同时，最外层具有能够与肿瘤细胞膜表面受体特异结合的配体分子，例如FA分子，增强磁性纳米气泡的靶向作用；2)磁性纳米气泡的US信号和MR造影功能明显增强，并且随着磁性纳米气泡壳膜材料中磁性纳米颗粒加载量的增加而逐渐增加，而磁性纳米颗粒负载为17.6wt％的US信号明显，与壳膜材料中未混合负载磁性纳米颗粒相比，提高了64％以上；磁性纳米气泡中SIPO气泡壳中SPIO的密集聚集，T2弛豫率为109.18mM-1S-1；3)高效的靶向药物传递性能和药物释放性能：本专利技术磁性纳米气泡通过叶酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，由外至内依次由肿瘤细胞膜表面受体特异结合的配体分子、连接分子、壳膜材料组成的空心纳米粒子；壳膜材料混合有磁性纳米颗粒，空心纳米粒子内负载药物和填充气体。/n

【技术特征摘要】
1.一种载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，由外至内依次由肿瘤细胞膜表面受体特异结合的配体分子、连接分子、壳膜材料组成的空心纳米粒子；壳膜材料混合有磁性纳米颗粒，空心纳米粒子内负载药物和填充气体。


2.如权利要求1所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，空心纳米粒子内填充的气体为二氧化碳或氟碳气体。


3.如权利要求2所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，所述氟碳气体为八氟丙烷或十氟丁烷。


4.如权利要求1～3任一项所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，所述肿瘤细胞膜表面受体特异性结合的配体分子为叶酸；连接分子为聚乙二醇，其分子量2000～5000g/mol；壳膜材料为聚乳酸-乙醇酸共聚物，其分子量7000～12000g/mol；聚乳酸-乙醇酸共聚物与聚乙二醇的摩尔比为1：1～3。


5.如权利要求4所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，所述壳膜材料中磁性纳米颗粒的负载量为5～30wt％；磁性纳米颗粒为直径5～20nm的疏水性磁性纳米颗粒；磁性纳米颗粒为球形、立方体、八面体、四面体、棒状或其衍生结构。


6.如权利要求5所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，所述磁性纳米气泡的直径为100nm～500nm。


7.如权利要求6任一项所述的载药多功能磁性纳米气泡，其特征在于，负载药物选自阿霉素(doxorubicine)、表柔比星(Epirubicin)、吉西他滨(Gemsitabin)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、甲基苄肼(Procarbazine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、更生霉素(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、依托泊苷(Etoposide)、他莫昔芬(Tamoxifen)、丝裂霉素(Mitomycin)、博莱霉素(Bleomycin)、普卡(Plicamycin)、长春碱(Vinblastine)、甲氨蝶呤(Methot...

【专利技术属性】
技术研发人员：金珍，常金龙，解琳艳，蒋文帅，李佳，于毅，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：河南;41